顱內靜脈竇血栓形成的研究進展

孫 輝，錢偉東

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·前沿進展·

顱內靜脈竇血栓形成的研究進展

孫 輝，錢偉東

顱內靜脈竇血栓形成(CVST)是由多種原因造成腦靜脈回流受阻而引起的一種腦血管疾病，其發病率較低，但臨床癥狀復雜多樣，臨床醫務工作者常由于缺乏對該病的充分認識而導致誤診、誤治。本文對CVST的流行病學、病因、發病機制、診斷、治療及預后等進行綜述。

竇血栓形成，顱內；診斷；治療；綜述

孫輝，錢偉東.顱內靜脈竇血栓形成的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(10)：1-4.[www.syxnf.net]

SUN H，QIAN W D.Progress on intracranial venous sinus thrombosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(10)：1-4.

顱內靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一種特殊類型腦血管疾病，也是少見的卒中類型，該病好發于青年及兒童，占所有卒中患者的0.5%～1.0%[1]。CVST的臨床癥狀復雜多樣，且缺乏特異性表現，輕者可表現為輕微頭痛，重者可發生昏迷。由于CVST發病率較低，故臨床醫務工作者對該疾病缺乏充分認識，易出現誤診及誤治。近年來，隨著影像學檢查方法的發展，CVST的確診率有所提高，但其診治仍是臨床醫師面臨的難題。本文從CVST的流行病學及病因、發病機制、診斷、治療、預后方面進行綜述，旨在提高臨床醫師對該病的認識。

1 流行病學及病因

1825年法國醫生Ribes報道了1例表現為劇烈頭痛及癲癇發作的上矢狀竇及橫竇血栓形成引起的CVST患者。1828年英國醫生Abercrombie報道了第1例產褥期CVST患者，該患者在產后2周出現頭痛及癲癇發作，最終死于癲癇持續狀態(盡管當時使用了放血療法)，且尸檢報告顯示患者上矢狀竇及皮質靜脈血栓形成。之后，包含數百例CVST患者的多中心研究結果相繼發布，其中較大型的研究是顱內靜脈及靜脈竇血栓形成的國際研究(624例患者)和意大利臨床登記研究(706例患者)[2-3]。據研究報道，最初從尸檢報告中得出CVST的發病率約為1～2/100萬[4]，隨著人們對CVST的認識增多及影像學檢查方法的發展，部分輕癥及早期CVST患者得到診斷，故CVST的發病率較之前有所升高。近期有研究報道，CVST的發病率約為13/100萬，其中31～50歲女性患病率約為27/100萬[5]。

CVST的病因較多，結合相關文獻總結如下：(1)性別相關的危險因素：口服避孕藥、妊娠、產褥期及激素替代治療；(2)遺傳性血栓形成：首先是凝血酶原及Leiden Ⅴ因子G20210A突變，其次是蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ缺乏；(3)感染：中耳炎、乳突炎、腦膜炎或腦炎、系統性感染；(4)醫源性因素：腰椎穿刺后低顱壓、頸靜脈置管、神經外科操作、藥物治療(門冬酰胺酶、類固醇激素等)；(5)系統性疾病：腫瘤(尤其是血液系統惡性腫瘤)、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病、白塞病、抗磷脂抗體綜合征；(6)其他：硬腦膜動靜脈瘺、動靜脈畸形、顱內腫瘤、脫水、貧血、特發性高顱壓[3，6-11]。雖然大多數CVST患者經仔細篩查均能找到病因，但仍有約13%的CVST患者病因不明確。

2 發病機制

生理學研究顯示，蛛網膜在硬腦膜竇(主要是上矢狀竇)的兩側形成許多顆粒狀突起，突入竇內者稱為蛛網膜粒，腦脊液經此結構滲入竇內而回流靜脈。靜脈竇血栓形成導致腦脊液回流受阻，局部或大面積腦組織水腫而出現顱內高壓癥狀；腦組織局部靜脈回流受阻引起腦組織內靜脈血淤滯，導致局灶性神經功能障礙。CVST的嚴重程度取決于血栓形成的廣泛程度及側支循環的開放數量。

3 診斷

3.1 臨床表現 CVST的臨床表現主要有以下兩大類：(1)顱內高壓表現；(2)局灶性缺血梗死或出血。頭痛是CVST患者最常見的臨床表現，90%的患者伴有頭痛，多表現為全頭部脹痛，且常在數天或數周內進展，也可表現為雷擊樣頭痛、偏頭痛等。CVST患者的臨床表現與血栓形成部位有關：海綿竇血栓形成患者可表現為頭痛、眼眶部疼痛、球結膜水腫、眼球突出、眼瞼下垂、復視、眼球活動障礙等；皮質靜脈血栓形成患者可表現為運動或感覺缺失，癲癇發作等；矢狀竇血栓形成患者可表現為單側或雙側感覺或運動功能障礙，局灶性或全面性癲癇發作也較常見[12]；橫竇血栓形成患者常出現顱內高壓表現，左側橫竇血栓形成患者常表現為失語；腦深靜脈血栓形成患者的臨床癥狀較嚴重，患者常出現昏迷、精神障礙、癱瘓等。

3.2 影像學檢查 目前，診斷CVST的影像學檢查方法主要有磁共振成像(MRI)、CT、血管內造影。CT是顱腦檢查最常用的方法，其診斷CVST的直接征象為條索征、高密度三角征、空三角征，后兩者在增強CT掃描下可見，但直接征象發現率較低，約為33.3%。60%～80%的CVST患者通過CT掃描可發現腦實質損傷，上矢狀竇血栓形成患者常伴有雙側矢狀竇旁半球損傷，橫竇血栓形成患者常伴有顳枕葉損傷，腦深靜脈血栓形成患者常伴有雙側丘腦損傷。除此之外，CT檢查有助于發現腫瘤、硬膜下血腫。顱腦MRI能直接顯示顱內靜脈及靜脈竇血栓形成，還能發現由血栓形成導致的腦實質損傷，如腦水腫、出血、梗死等。臨床研究顯示，不同時期的CVST患者靜脈竇信號不同[13]：發病前5 d內，靜脈竇T1WI呈等信號，T2WI呈低信號，與正常靜脈竇信號相同；發病后5 d～1個月，T1WI和T2WI均呈高信號；發病1個月后T1WI呈低信號，T2WI呈等信號或高信號。顱腦磁共振靜脈血管成像(MRV)不受血栓信號影響，可以直觀顯示顱內靜脈，其診斷CVST的直接征象為血流信號缺失、邊緣模糊，間接征象為引流靜脈擴張、遠端靜脈側支循環開放。臨床上常見的MRV包括時間飛躍MRV(TOF-MRV)、對比增強MRV(CE-MRV)、相位對比MRV(PC-MRV)，其中較常用的是TOF-MRV和CE-MRV。在臨床工作中，MRI+MRV可以對CVST做出準確診斷，且輻射小、無創，被認為是目前診斷CVST的有效手段。目前，數字減影血管造影(DSA)仍是診斷CVST的“金標準”[14]，但不作為常規檢查。CVST患者經DSA可直接顯示阻塞的靜脈竇于靜脈期不顯影、充盈缺損、靜脈期顯影時間延長、靜脈側支形成等，在DSA下還可實施接觸溶栓及機械取栓，且DSA還可鑒別靜脈竇血栓形成和非血栓形成引起的靜脈竇狹窄。正常情況下，從上矢狀竇到頸內靜脈球的竇內壓力梯度差不超過5～6 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，經靜脈逆行顱內靜脈竇造影時，若壓力梯度差超過10～12 mm Hg則支持靜脈竇狹窄或閉塞[15]。但DSA為有創檢查，具有一定的手術風險，對操作技術要求較高，費用昂貴，同時具有一定的放射性；此外，DSA鑒別外在壓迫所致的靜脈竇閉塞、先天性發育不全較困難，且難以發現CVST伴發的腦梗死等腦實質損傷，故DSA在CVST診斷中的應用受限。

3.3 其他 D-二聚體對CVST有較高的陰性預測價值(95%～100%)，但其靈敏度較低(83%～95%)，且D-二聚體水平未升高并不能排除CVST的可能，所以D-二聚體并不是一種很好的篩查指標[16]，但D-二聚體對靜脈竇血栓形成和非血栓形成引起的靜脈竇狹窄有一定的鑒別價值[17]。腰椎穿刺能夠發現顱內壓升高及中樞神經系統感染的潛在證據，為了避免出血風險，需在進行抗凝治療前或暫停抗凝治療后進行[18]。

4 治療

4.1 抗凝治療 目前，CVST的一線治療方案是抗凝治療，抗凝治療可以阻止血栓進展、預防肺動脈栓塞、促進血管再通、改善潛在的高凝狀態，進而改善患者預后[1，19]。臨床上常用的抗凝藥物有普通肝素和低分子肝素。普通肝素的用藥途徑是靜脈，且需要根據活化部分凝血活酶時間(APTT)調整用藥劑量，普通肝素的優勢如下：能夠很快達到抗凝治療劑量，即使過量也可用魚精蛋白進行中和；但其劑量反應呈非線性，不容易達到預期治療效果，且有劑量過量風險。低分子肝素的用藥途徑是皮下注射，需要根據患者體質量調整用藥劑量，其t1/2短，治療效果穩定。VAN DONGEN等[20]研究指出，經低分子肝素治療的CVST患者出血風險更小。有關CVST抗凝治療的小型隨機對照試驗及非隨機對照試驗結果表明，低分子肝素安全有效[21-22]，但抗凝治療不能溶解已形成的血栓。美國心臟聯合會、美國卒中聯合會、歐洲神經學學會和美國胸科醫師學會指南均指出，CVST患者應接受抗凝治療，顱內出血不是抗凝治療的禁忌證，且抗凝治療不會增加出血風險[1，14，23]。對于病情穩定的CVST患者，若無意識障礙，且精神癥狀緩解、頭痛及局灶性神經功能缺損癥狀減輕、神經影像學病灶改善，可考慮口服抗凝劑；對于有短暫危險因素的CVST患者需進行至少3個月的抗凝治療，對于未知危險因素的CVST患者需進行6～12個月的抗凝治療，對于有嚴重血栓形成傾向(蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗磷脂抗體綜合征，Leiden V因子、凝血酶原基因突變等)的CVST患者可考慮終生進行抗凝治療。

4.2 血管內治療 近年來關于CVST患者采用血管內治療的報道越來越多[24-25]，其中最主要的血管內治療是局部溶栓和機械取栓。局部溶栓能快速開通栓塞血管，重建血液循環。兩項無對照研究報道了21例經局部溶栓治療的CVST患者，均采用微導管經股靜脈到達栓塞靜脈并注射重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，兩項試驗的rt-PA平均劑量分別為135 mg(50～300 mg)、46 mg(23～128mg)，結果顯示，15例患者血管完全再通、14例患者臨床癥狀完全緩解，但2例患者出現出血，2例溶栓前存在顱內出血的患者溶栓治療后出血加重，且有1例患者轉至外科行手術治療[26-27]。雖然溶栓治療可以快速達到血管再通目的，但出血風險較高，且血管內治療多為一些個案報道或病例系列報道，因病例納入標準、治療方法、溶栓藥物使用劑量及使用時間不同，故無法得出可靠結論。CVST患者血管內治療的安全性、有效性及溶栓藥物使用劑量仍需要大型多中心隨機對照試驗進行驗證，但當CVST患者經系統抗凝治療后病情進一步惡化時可選擇血管內治療。

4.3 抗癲癇治療 臨床研究顯示，12.0%～31.9%的CVST患者伴有癲癇發作，且約44.3%的患者發生在疾病初期階段[28-29]，且意識障礙〔格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分<8分〕、局灶性神經功能缺損、出血性梗死、病灶累及額葉、上矢狀竇血栓形成、高D-二聚體水平均與癲癇發作有關[30]。為了預防癲癇復發或癲癇持續狀態，對于急性期有過癲癇發作或急性期之后有過癲癇發作，特別是有遠期癲癇發作危險因素(幕上出血性損傷、運動功能障礙等)的CVST患者應推薦進行抗癲癇治療[28]，但最佳抗癲癇持續時間尚未明確。

4.4 其他治療 當CVST患者伴有大面積出血性梗死時可考慮采用去骨瓣減壓術，其能夠及時挽救患者生命[31]。CVST的其他治療方法還包括降低顱內壓、神經保護治療等。

5 預后

流行病學調查顯示，目前CVST的病死率為5%～10%[32]，較之前有所下降，其原因可能為輕癥及早期CVST患者診斷率升高。有研究表明，影響CVST患者預后的主要原因有昏迷、顱內出血、腫瘤[33]。早期CVST患者常死于大面積占位效應及廣泛腦水腫所致的腦疝，延遲性死亡多由于一些潛在疾病(如腫瘤)或血栓復發而導致。約80%的CVST患者預后無功能障礙，但常被一些慢性癥狀(如頭痛、疲乏、注意力不集中)所困擾，從而影響患者的生活質量。由于不同臨床癥狀的CVST患者預后不同，故基于臨床表現與預后所制定的風險評分系統已用于預測患者的預后[34]。

6 小結

綜上所述，CVST患者的臨床癥狀復雜多樣，且缺乏特異性表現，診斷相對困難，易造成漏診及誤診。近年來隨著影像學檢查技術的發展，特別是MRI的發展使許多輕癥CVST患者得到診斷，從而降低了患者病死率、改善了患者預后。但仍有一些潛在的病因未知，血管內治療的有效性、安全性及溶栓藥物劑量、持續時間、終止溶栓標準等問題均未達成共識，未來需要更多多中心、大樣本量的隨機對照試驗進一步研究。

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(本文編輯：謝武英)

Progress on Intracranial Venous Sinus Thrombosis

SUNHui，QIANWei-dong.DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China

QIANWei-dong，DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China；E-mail：jane7252@sina.com

Cerebral venous sinus thrombosis(CVST)is one kind of cerebrovascular diseases caused by various reasons induced intracranial venous backflow obstruction，its morbidity is low，but its clinical symptoms is complicated and various.Due to the lack of full understanding，CVST is easily to be misdiagnosed or inappropriately treated.This paper reviewed the epidemiology，etiology，pathogenesis，diagnosis，treatment and prognosis of CVST.

Sinus thrombosis，intracranial；Diagnosis；Treatment；Review

蚌埠醫學院2015年度研究生科研創新計劃(Byycxz1507)

233000安徽省蚌埠市，蚌埠醫學院第一附屬醫院神經內科

錢偉東，233000安徽省蚌埠市，蚌埠醫學院第一附屬醫院神經內科；E-mail：jane7252@sina.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.10.001

2016-08-16；

2016-10-12)