ACE2/Ang(1-7) Mas受體軸對心臟重塑、心功能影響及其機制的研究進展

李世超，王志軍，楊秀紅(華北理工大學附屬醫院，河北唐山063000；華北理工大學基礎醫學院)

?

·綜述·

ACE2/Ang(1-7) Mas受體軸對心臟重塑、心功能影響及其機制的研究進展

李世超1，王志軍1，楊秀紅2(1華北理工大學附屬醫院，河北唐山063000；2華北理工大學基礎醫學院)

摘要：在致病因素刺激下，心臟在結構、代謝和功能等方面發生慢性綜合性適應性反應，即心臟重塑。心臟重塑是心力衰竭的病理學基礎，二者相互促進，造成心功能惡化。近年來研究發現，腎素-血管緊張素系統中血管緊張素轉化酶2(ACE2)/血管緊張素(1-7)/Mas受體軸[ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸]在心臟重塑和心功能調控過程中具有重要作用，機制涉及影響炎癥及氧化應激反應、細胞外基質代謝及與細胞間相互作用、一氧化氮合酶/一氧化氮系統等。隨著對ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸在心臟重塑和心功能障礙中病理生理學意義的深入認識，該軸有望為抑制心臟重塑、改善心功能提供更有效、更合適的新靶點。

關鍵詞：心臟重塑；心力衰竭；心功能；血管緊張素轉化酶2；血管緊張素(1-7)；Mas受體

心臟重塑是指在各種致病因素刺激下心肌細胞、間質細胞、細胞外基質組分重構，心臟結構、代謝、功能發生“量”和(或)“質”的改變，如心腔擴大、心肌肥厚及纖維化，是一種慢性綜合性適應性反應。當心臟由代償適應性反應逐漸轉變為失代償病理性反應時，心臟泵功能受損，出現心力衰竭(簡稱心衰)。心臟重塑是心衰發生、發展的最基本機制之一，二者互為因果、相互促進，形成惡性循環。抑制心臟重塑是延緩心衰進展的重要措施。腎素-血管緊張素系統(RAS)的過度激活在心臟重塑發生、發展過程中發揮重要作用。本研究對RAS中血管緊張素轉化酶2(ACE2)/血管緊張素(1-7)/Mas受體軸[ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸]在心臟重塑及心功能調節中的研究進展作一綜述。

1ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸概況

1.1ACE2Tipnis等[1]于2000年首次成功克隆出人體內與ACE高度同源的金屬蛋白酶，冠之以“ACE同系物”或“ACE相關羧肽酶”，人ACE2基因定位于X染色體短臂，含有18個外顯子。ACE2與ACE的序列一致性為40%，相似度達61%[1]。ACE2與ACE均屬胞外酶，位于細胞膜表面，可被剪切脫落。膜結合型ACE2是一種Ⅰ型跨膜蛋白，由以下部分構成：氨基末端信號肽、包含鋅離子結合膜體的單一金屬蛋白酶活性部位、跨膜結構域、羧基端一小段胞質結構域?？扇苄虯CE2(sACE2)缺乏跨膜及胞質結構域[2]。ACE2在全身組織器官分布相對局限，僅高表達于心臟、腎臟等部位。ACE2在人心臟中呈斑點狀散布，與ACE所在部位常為互補關系[3]。降解滅活ACE2的生化代謝途徑尚不完全清楚。已知TNF-α前體轉換酶即去整合素-金屬蛋白酶17能剪切膜結合型ACE2具有催化作用的胞外片段，發揮胞外結構域封閉作用[2]。ACE2可將血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)分解成Ang(1-7)，或剪切AngⅠ羧基端的亮氨酸生成Ang(1-9)[4]。

1.2Ang(1-7)及其受體Mas除了ACE2酶解AngⅡ產生Ang(1-7)外[4]，循環中的中性內肽酶或ACE剪切Ang(1-9)亦可生成Ang(1-7)，中性內肽酶還能直接將AngⅠ轉變為Ang(1-7)。中性內肽酶及ACE也參與Ang(1-7)的降解過程。Santos等[5]于2003年率先證明原癌基因Mas編碼的Mas蛋白是Ang(1-7)的功能性受體，Ang(1-7)通過Mas增加水重吸收，產生抗利尿效應。Mas具有很強的疏水性，屬于G蛋白偶聯受體。

2ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸對心臟重塑和心功能的影響

2.1ACE2對心臟重塑和心功能的影響急性失代償性心衰患者基線血清sACE2活性與右心房容積指數、三尖瓣瓣口E/A值、血清腦型鈉尿肽呈正相關，經治療后sACE2活性較基線攀升50%預示死亡風險、需接受心臟移植可能性、心衰再住院率均顯著降低[6]。臨床研究結果顯示，ST段抬高型心肌梗死患者入院時及入院后第7天基線血漿sACE2活性增加，且入院后第7天sACE2活性較高者6個月后常出現心臟病理性重塑，sACE2活性與心肌梗死急性期或6個月后心臟射血分數呈負相關、與梗死面積呈正相關[7]；心肌梗死后2周將病毒載體注射到大鼠心臟使其過表達ACE2，可降低心臟ACE活性和AngⅡ水平，上調Ang(1-7)表達，減輕左心室纖維化及擴張，改善泵功能[8]。自發性高血壓大鼠心臟ACE2蛋白水平降低約15%，ACE2激動劑呫噸酮可促進ACE2 mRNA和蛋白表達，提高ACE2活性，增加心臟局部Ang(1-7)表達，阻斷細胞外信號調節激酶(ERK)信號，抗高血壓性心肌纖維化[9]。雖然中樞神經系統神經元特異性過表達ACE2小鼠與野生鼠血壓、左心室質量、心肌細胞大小、心臟膠原含量均相同，但注射AngⅡ不能引起轉基因小鼠血壓升高、相對室壁厚度增加、心肌細胞肥大，且轉基因小鼠尿去甲腎上腺素水平升高程度較小[10]。此外，病理性刺激如TNF-α、IL-1β、慢性低氧等不影響人心臟成纖維細胞ACE2蛋白表達[3]。

2.2Ang(1-7)/Mas受體Ang(1-7)經Mas受體減輕AngⅡ、異丙腎上腺素、血管升壓素引起的心功能不全、心肌損傷、心臟肥大及纖維化[11,12]。循環過表達Ang(1-7)轉基因大鼠在左腎切除后施以醋酸脫氧皮質酮-高鹽處理，左心室AngⅡ水平降低、Ang(1-7)水平升高約3倍，血壓增高程度低于野生鼠，心臟肥大及纖維化、心功能障礙不及野生鼠嚴重[13]。心肌梗死后因氨基肽酶A將Ang(1-7)分解成Ang(2-7)，心臟Ang(1-7)含量下降[14]，經口給予Ang(1-7)能有效提高血漿Ang(1-7)水平，縮小梗死面積，明顯改善心肌梗死后泵功能異常及左心室擴張[11]。Mas下游信號分子鳥苷酸結合蛋白激活磷脂酶C/肌醇-1,4,5-三磷酸/Ca2+途徑，介導產生缺血再灌注損傷，但此時Mas上游不是Ang(1-7)，完整通路至今未明[15]。

3ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸影響心臟重塑和心功能的作用機制

3.1減輕氧化應激和炎癥反應研究發現，大鼠建立心肌梗死模型前2天施予ACE2激動劑二乙酰胺三氮脒可抑制心肌梗死后心臟ACE/ACE2活性，阻斷梗死灶周圍單核細胞浸潤，降低IL-1β和TNF-α水平，提高循環內皮祖細胞數量，募集心臟祖細胞，改善心臟重塑及收縮功能障礙[16]。Ang(1-7)能下調糖尿病小鼠IL-1β、IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)表達，抑制心臟脂質沉積，降低心臟甘油三酯、神經酰胺含量，治療糖尿病性心肌病[17]。給予AngⅡ建立的高血壓大鼠模型心臟巨噬細胞增多，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、TNF-α、MCP-1、細胞間黏附分子1表達上調，光鏡下可見心臟散在微小損傷、間質纖維化，Mas受體阻斷劑A779加重上述病變，Ang(1-7)/Mas信號以自分泌和(或)旁分泌方式控制心臟內適度的損傷和修復過程[18]。

關于下游信號轉導調控的研究顯示，ACE2/Ang(1-7)軸抑制和ACE/AngⅡ軸亢進將導致以下信號通路活化：ERK1/2、蛋白激酶C(PKC)、janus激活激酶2/信號轉導和轉錄激活因子等，產生大量活性氧類，導致心臟重塑和心功能減退[19]。有研究采用主動脈縮窄術建立后負荷增加所致的小鼠心衰模型，發現Ang(1-7)仍可阻斷ACE2基因敲除小鼠PKC-α和ERK1/2通路，抑制氧化應激，改善心臟重塑和心功能，表明Ang(1-7)能獨立于ACE2發揮效應[20]。Ang(1-7)的抗炎機制還與上調雙特異性磷酸酶1(DUSP1)有關，DUSP1對酪氨酸和絲/蘇氨酸具有雙特異性，可發揮p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信號負調節作用，抑制內皮素1刺激心臟成纖維細胞合成環加氧酶2、前列腺素合酶，阻止心臟成纖維細胞分裂、增殖、合成膠原[21]。

3.2調節細胞外基質生成、降解及其與細胞間的相互作用①整體水平：過表達ACE2可增強心臟ACE2/Ang(1-7)信號、減弱ACE/AngⅡ信號，降低糖尿病大鼠心臟基質金屬蛋白酶2(MMP-2)活性，抑制膠原合成、沉積，減輕心肌纖維化，改善心臟收縮功能，限制左心室擴張，效果優于氯沙坦。提示ACE2對修復性和反應性纖維化均有重要的調控功能。②細胞水平：采用人肌成纖維細胞等進行的實驗證實，膜結合型ACE2能充當錨定底物，不需要Arg-Gly-Asp三肽模體(即RGD序列)輔助即可與整合素結合，增強細胞間黏附力。ACE2可抑制局部黏附激酶磷酸化，阻斷整合素信號。推測膜結合型ACE2的封閉過程在心臟重塑過程中具有重要意義。③胞內信號轉導通路：ACE2缺失小鼠血漿AngⅡ增多、Ang(1-7)減少，對心臟結締組織生長因子/趨化因子fractalkine/ERK通路的抑制解除，上調MMP-2、MMP-9、1型膜型MMP表達，導致收縮壓升高、左心室肥大、心臟泵功能異常。含有2個Src同源結構域的5′肌醇磷酸酶是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，以去磷酸化方式負性調控下游信號分子如MAPKs、Akt。Ang(1-7)/Mas活化心臟成纖維細胞SHP-1，拮抗AngⅡ引起的c-Src和MAPKs磷酸化，下調轉化生長因子β1(TGF-β1)和Ⅰ型、Ⅲ型膠原表達。但心臟特異性過表達Ang(1-7)并不影響SHP-1活性，而是通過增強SHP-2活性發揮抗纖維化作用。

3.3一氧化氮合酶(NOS)/一氧化氮(NO)系統介導Ang(1-7)上調心肌細胞內皮型NOS(eNOS)或神經元型NOS表達的受體有Mas、AngⅡ2型受體及緩激肽B2型受體。其中Ang(1-7)/Mas可激活Akt信號，促進eNOS釋放，減輕異丙腎上腺素引起的心肌細胞肥大、左心室膠原與纖連蛋白沉積，還能縮小梗死范圍并改善心肌梗死后心臟泵功能。

綜上所述，心臟重塑是心衰的病理學基礎，近年來新發現的ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸在心臟重塑和心功能調控過程中具有重要作用，其機制涉及影響炎癥及氧化應激反應、細胞外基質代謝及與細胞間相互作用、NOS/NO系統等。隨著對ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸在心臟重塑和心功能障礙中病理生理學意義的深入認識，該軸有望為抑制心臟重塑、改善心功能提供更有效、更合適的新靶點。

參考文獻：

[1] Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, et al. A human homolog of angiotensin-converting enzyme cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase[J]. J Biol Chem, 2000,275(43):33238-33243.

[2] Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, et al. Tumor necrosis factor-α convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) Receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2)[J]. J Biol Chem, 2005,280(34):30113-30119.

[3] Guy JL, Lambert DW, Turner AJ, et al. Functional angiotensin-converting enzyme 2 is expressed in human cardiac myofibroblasts [J]. Exp Physiol, 2008,93(5):579-588.

[4] Vickers C, Hales P, Kaushik V, et al. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase[J]. J Biol Chem, 2002,277(17):14838-14843.

[5] Santos RA, Simoese Silva AC, Maric C, et al. Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003,100(14):8258-8263.

[6] Shao Z, Shrestha K, Borowski AG, et al. Increasing serum soluble angiotensin-converting enzyme 2 activity after intensive medical therapy is associatedwith better prognosis in acute decompensated heart failure[J]. J Card Fail, 2013,19(9):605-610.

[7] Ortiz-Pérez JT, Riera M, Bosch X, et al. Role of circulating angiotensin converting enzyme 2 in left ventricular remodeling following myocardial infarction: a prospective controlled study[J]. PLoS One, 2013,8(4):e61695.

[8] Zhao YX, Yin HQ, Yu QT, et al. ACE2 overexpression ameliorates left ventricular remodeling and dysfunction in a rat model of myocardial infarction [J]. Hum Gene Ther, 2010,21(11):1545-1554.

[9] Ferreira AJ, Shenoy V, Qi Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 activation protects against hypertension-induced cardiac fibrosis involving extracellular signal-regulated kinases[J]. Exp Physiol, 2010,96(3):287-294.

[10] Feng Y, Hans C, McIlwain E, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 over-expression in the central nervous system reduces angiotnsin-Ⅱ mediated cardiac hypertrophy[J]. PLoS One, 2012,7(11):e48910.

[11] Marques FD, Ferreira AJ, Sinisterra RD, et al. An oral formulation of angiotensin-(1-7) produces cardioprotective effects in infarcted and isoproterenol-treated rats[J]. Hypertension, 2011,57(3):477-483.

[13] Santiago NM, Guimaraes PS, Sirvente RA, et al. Lifetime overproduction of circulating angiotensin-(1-7) attenuates deoxycorticosterone acetate-salt hypertension-induced cardiac dysfunction and remodeling[J]. Hypertension, 2010,55(4):889-896.

[14] Alghamri MS, Morris M, Meszaros JG, et al. Novel role of aminopeptidase-A in angiotensin-(1-7) metabolism post myocardial infarction[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2014,306(7):H1032-H1040.

[15] Zhang T, Li Z, Dang H, et al. Inhibition of Mas G-protein signaling improves coronary blood flow, reduces myocardial infarct size, and provides long-term cardioprotection[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2012,302(1):p99-h111.

[16] Qi Y, Zhang J, Cole-Jeffrey CT, et al. Diminazene aceturate enhances angiotensin-converting enzyme 2 activity and attenuates ischemia-induced cardiac pathophysiology[J]. Hypertension, 2013,62(4):746-752.

[17] Mori J, Patel VB, Abo Alrob O, et al. Angiotensin 1-7 ameliorates diabetic cardiomyopathy and diastolic dysfunction in db/db mice by reducing lipotoxicity and inflammation[J]. Circ Heart Fail, 2014,7(2):327-339.

[18] Meng W, Zhao W, Zhao T, et al. Autocrine and paracrine function of angiotensin 1-7 in tissue repair during hypertension[J]. Am J Hypertens, 2014,27(6):775-782.

[19] Zhong J, Basu R, Guo D, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 suppresses pathological hypertrophy, myocardial fibrosis, and cardiac dysfunction[J]. Circulation, 2010,122(7):717-728.

[20] Patel VB, Bodiga S, Fan D, et al. Cardioprotective effects mediated by angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockade and enhancing angiotensin 1-7 in experimental heart failure in angiotensin-converting enzyme 2-null mice[J]. Hypertension, 2012,59(6):1195-1203.

[21] McCollum LT, Gallagher PE, Ann Tallant E. Angiotensin-(1-7) abrogates mitogen-stimulated proliferation of cardiac fibroblasts[J]. Peptides, 2012,34(2):380-388.

(收稿日期：2015-12-02)

中圖分類號：R363

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)12-0096-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.12.037

通信作者：王志軍(E-mail: wzj300@163.com)

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81372029)；河北省自然科學基金資助項目(p012401015)；河北省衛計委醫學科學研究課題(20150501)。