合并2型糖尿病的乳腺癌的臨床病理特征及預后研究

王海燕，權毅

（西南醫科大學附屬醫院乳腺外科，四川瀘州646000）

合并2型糖尿病的乳腺癌的臨床病理特征及預后研究

王海燕，權毅

（西南醫科大學附屬醫院乳腺外科，四川瀘州646000）

目的:探討2型糖尿病對乳腺癌臨床病理特征的影響，以期為此類患者的個體化治療提供依據。方法:采用病例對照的研究方法，以2010年4月～2012年4月間收治的合并2型糖尿病的58例乳腺癌患者為病例組，非糖尿病的116例乳腺癌患者為對照組,運用SPSS17.0統計軟件對2組的臨床病理指標和生存情況進行統計學分析。結果：①與非糖尿病組乳腺癌患者相比，2型糖尿病組乳腺癌患者的年齡、絕經后患者比例和體重指數（Body mass index，BMI）更大，差異均有統計學意義（P＜0.05）；②與非糖尿病組乳腺癌患者相比，2型糖尿病組乳腺癌患者的原發腫瘤直徑更大，腫瘤分期更晚，腋窩淋巴結陽性率更高，ER（雌激素受體Estrogen receptor）陰性率更高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；③與非糖尿病組乳腺癌相比，2型糖尿病組乳腺癌患者的復發轉移率更高，無復發生存率更低，且差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：合并2型糖尿病的乳腺癌具有提示預后更差的病理特征，其復發轉移率更高，無復發生存率更低。2型糖尿病可能是乳腺癌的不良預后因素，合并2型糖尿病的乳腺癌患者更應重視術后定期隨訪。

糖尿病；2型糖尿病；乳腺癌；臨床病理特征；預后

大量研究發現，糖尿病和乳腺癌密切相關。2型糖尿病是乳腺癌發生的獨立危險因素[1]，且其遠處轉移的風險和隨訪5年發現的病死率均明顯增加[2]。糖尿病可直接或間接地通過潛在的生物學機制改變乳腺癌的特點和結局。若能更好地了解合并2型糖尿病的乳腺癌的臨床病理學特征和生存情況，對指導此類乳腺癌患者的個體化治療有良好的臨床價值。

本研究通過對我院58例合并2型糖尿病的乳腺癌患者與116例非糖尿病乳腺癌患者的病歷資料進行回顧性分析，了解合并2型糖尿病的乳腺癌患者的臨床病理特征及其生存情況，探討2型糖尿病對乳腺癌生物學行為的影響，具體研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院乳腺外科2010年4月～2012年4月間收治的合并2型糖尿病的乳腺癌患者58例作為實驗組，非糖尿病的乳腺癌患者116例作為對照組,配比原則為就診日期±1月之間，一般身體狀況。

1.1.1 入組標準

全部病例資料完整，包括年齡、身高、體重、家族史、既往史、絕經狀況、腫瘤大小、腋窩淋巴結等。

1.1.2 排除標準

剔除合并1型糖尿病和繼發性糖尿病的乳腺癌患者、男性乳腺癌、雙側乳腺癌、原位癌、Ⅳ期乳腺癌、新輔助化療的乳腺癌患者、既往使用過雌激素的患者、病歷資料不全和腫瘤治療不規范的患者。

1.2 診斷標準

1.2.1 乳腺癌診斷標準

所有病例均由本院病理科石蠟病理切片證實。

1.2.2 糖尿病診斷標準

接收病人時由醫師詢問患者糖尿病的診斷醫院、診斷時間、用藥史及血糖控制情況。診斷時參照1999年WHO/IDF提出的診斷標準:即癥狀（多尿、煩渴、多飲、消瘦）+空腹血漿葡萄糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或隨機血糖≥11.1 mmol/L,或口服75 g葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h PG≥11.1 mmol/L。

1.3 方法

查閱病歷資料，包括住院號、姓名、年齡、身高、體重、絕經狀況、糖尿病病史、乳腺癌家族史、既往史、腫瘤直徑、病理類型、腋窩淋巴結轉移情況、腫瘤分期、組織學分級、免疫組化指標[ER、PR（孕激素受體Progesterone receptor)、Her-2（人表皮生長因子受體-2，Human epidermal receptor)、Pgp(P糖蛋白，P-glycoprotein)、TopoⅡ（DNA拓撲異構酶Ⅱ，TopoisomeraseⅡ）、Gst-π（谷胱甘肽S轉移酶π，glutathione-s-transferases π）]、手術方式與時間、化療方案與療程、聯系電話及家庭住址，術后按照乳腺癌隨訪原則行隨訪。TNM分期參照2003版國際抗癌聯盟乳腺癌分期標準。

1.4 隨訪

術后第一年每3個月隨訪一次，第2、3年每半年一次，以后每年一次，截止于2013年1月31日。隨訪時間為8.5～33.4個月。隨訪方式采用門診、電話和信件相結合。復發和轉移患者均由臨床、影像學或者病理學證實。

1.5 統計學處理

所有數據錄入計算機并建立數據庫，采用SPSS17.0統計軟件比較各臨床病理指標和預后在兩組間的差異，均數間比較采用t檢驗，率之間比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法進行生存分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 糖尿病組與對照組一般資料的比較

58例乳腺癌合并2型糖尿病的患者大部分采用口服藥物降糖治療（39例，67%），在入院后手術前血糖控制不佳者，經內分泌科會診后給予胰島素降糖治療（19例，33%）。兩組病人均接受單側乳腺癌改良根治術，術后給予TAC方案輔助化療6周期，腋窩淋巴結陽性者行術后放療，激素受體陽性者行內分泌治療。

糖尿病組與對照組相比，糖尿病組年齡更大，絕經后患者比例更高，體重指數更大，差異均有統計學意義。兩組患者均為漢族，乳腺癌家族史和基礎疾病均無明顯差異，表1。

表1 糖尿病組與對照組一般資料的比較

2.2 糖尿病組與對照組病理特征的比較

如表2所示，糖尿病組和對照組在腫瘤直徑、腋窩淋巴結狀態、腫瘤分期、雌激素狀態方面差異有統計學意義（P＜0.05），其中腫瘤直徑的差異主要體現在T3上（24%：10%，P=0.016），腫瘤分期的差異主要體現在Ⅲ期患者上（57%：35%，P=0.007）；而其它指標的差異均無統計學意義（P>0.05)。

對所有病例進行隨訪，糖尿病組58例患者中，3例因聯系方式的更換而失訪，出現復發轉移的共9例（約占16%），其中局部復發2例，腋窩復發1例，遠處轉移3例（其中伴有腋窩復發者1例），死亡3例（均死于腫瘤遠處轉移）。對照組116例患者中，4例因聯系方式更換而失訪，出現復發轉移的共6例（約占5%），其中局部復發1例，遠處轉移3例（其中伴有腋窩復發1例），死亡2例（均死于腫瘤遠處轉移）。

如表3所示，糖尿病組較對照組復發轉移率更高（16%：5%），差異有統計學意義（P＜0.05），而距復發轉移時間的平均值差異無統計學意義（P> 0.05）。

如圖1、2所示，用Kaplan-Meier曲線分析得出：糖尿病組和對照組總生存率差異無統計學意義（P>0.05），但是兩組無復發生存率差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 糖尿病組和對照組復發轉移率及時間的比較

3 討論

大量研究結果表明糖尿病與乳腺癌的發病關系密切，糖尿病可通過多種生物學機制影響腫瘤的發生發展。國外大量研究和Meta分析已經指出：肥胖或超重的絕經后女性罹患乳腺癌的風險明顯增加[3]。Kaplan等[4]研究顯示，在483例乳腺癌患者中，BMI平均水平在糖尿病組患者中明顯更高,且絕經后比例也更高。多項研究顯示[5-6]，合并糖尿病的乳腺癌患者絕經后比例更高。本研究數據顯示，與對照組相比，糖尿病組患者的絕經后比例和BMI平均值均更大，差異有統計學意義，與國內外研究結果一致。脂肪組織具有內分泌功能，能多種脂肪細胞因子，對腫瘤的發生發展起一定作用。肥胖尤其是腹部脂肪容易引起胰島素抵抗，導致胰島素分泌量增加。Gunter等[7]在針對絕經后女性的調查中，發現胰島素抵抗和高胰島素血癥是乳腺癌發生的獨立危險因素。在糖尿病患者中，尤其是絕經后的肥胖患者，更應該重視每年乳腺的常規體檢。

表2 糖尿病組與對照組病理特征的比較

圖1 糖尿病組和對照組生存曲線對比

圖2 糖尿病組和對照組無復發生存曲線對比

對于合并2型糖尿病的乳腺癌的病理特征，目前國內外都比較缺乏大規模的前瞻性研究，現有的回顧性研究多數樣本量偏小。國內一項研究[8]顯示，與對照組比較，糖尿病組腋窩淋巴結陽性率更高，有統計學差異，但腫瘤直徑未顯示出統計學差異。而Schrauder等[2]一項隊列研究顯示，與非糖尿病組患者相比，糖尿病組乳腺癌女性的腫瘤較大，淋巴結受累率高，均有顯著性差異。國內一項薈萃分析發現[9]：合并2型糖尿病的乳腺癌患者的臨床分期和T分期均更晚。本研究結果顯示，兩組患者在腫瘤直徑、腋窩淋巴結狀態、腫瘤分期上差異均有統計學意義，糖尿病組患者腫瘤直徑更大，差異主要體現在T3上，腋窩淋巴結陽性率更高，腫瘤分期更晚，主要體現在Ⅲ期患者上。

Wolf等[10]的研究和國內一項研究[11]均顯示合并糖尿病的乳腺癌激素受體陰性者更多，但也有研究[5，12]發現糖尿病組乳腺癌的ER、PR、Her-2表達情況與對照組均無明顯差異。本研究僅發現2型糖尿病組ER陰性率更高，與國內外研究結果部分一致。

褚美珍等[13]研究結果顯示，合并糖尿病的乳腺癌患者無病生存率更低。Liao等[14]的研究數據顯示，糖尿病組的無病生存率和總生存率均較對照組更差。本研究結果顯示糖尿病組復發轉移率更高，無復發生存率更差，差異有統計學意義，與國內外研究結果相符。合并2型糖尿病的乳腺癌患者在抗腫瘤治療的過程中，可能由于糖尿病并發癥的發生，影響了治療規范度和效果，這也許是此類患者預后更差的原因之一。

在糖尿病患者中，高胰島素血癥可促進IGF-Ⅰ的合成，并增強其活性。大量研究表明IGF及其受體在腫瘤的浸潤、轉移過程中起著重要的調節作用，與正常乳腺相比，乳腺癌中接近50%的患者過度表達IGF-Ⅰ。合并2型糖尿病乳腺癌患者的高復發轉移率的機制尚未明確，可能與糖尿病的多種病理生理特性相關。

綜合研究結果，我們推測2型糖尿病可能是乳腺癌的不良預后因素。本實驗為回顧性研究，有一定局限性，且樣本量較小，今后還需要設計更科學合理的大樣本前瞻性研究，排除胰島素和口服降糖藥物治療、腫瘤治療的規范性等因素對實驗結果的影響，進一步分析合并2型糖尿病的乳腺癌患者的長遠生存情況及其影響因素，糖尿病促進乳腺癌發生發展的具體機制也需要大量的基礎性研究。這些將有助于找到降低2型糖尿病患者乳腺癌發病的措施，以及患乳腺癌后的個體化治療模式。

1.Zhang PH,Chen ZW,Lv D,et al.Increased risk of cancer in patients with type 2 diabetes mellitus:A retrospective cohort study in China[J].BMC Public Health 2012, (12):567.

2.Schrauder MG，Fasching PA，Haberle L,et a1.Diabetes and prognosis in a breast cancer cohort[J].J Cancer Res Clin Oncol,2011，137（6）:975-983.

3.Yu ZG,Jia CX,Geng CZ,et al.Risk factors related to female breast cancer in regions of Northeast China:a 1:3 matched case-control population-based study[J].Chin Med J(Engl)，2012，125(5):733-740.

4.Kaplan MA,Pekkolay Z,Kucukoner M,et al.Type 2 diabetes mellitus and prognosis in early stage breast cancer women[J].Med Oncol，2012，29(3):1576-80.

5.劉桂紅，周衛華，張玉娜，等.乳腺癌合并2型糖尿病患者的臨床病理特征及預后分析[J].河北醫科大學學報，2016，37（3）：249-251.

6.Li Z,Luo Y,Gong Y,et al.Clinical features and molecular phenotypes of breast cancer in patients with type-2 diabetes mellitus[J].Asian Pac J Cancer Prev,2011,12 (9):2183-2188.

7.Gunter MJ，Hoover DR.Yu H，et al.Insulin，insulinlike growth factor-1,and risk of breast cancer in postmenopausal women[J].J Natl Cancer Inst，2009，101(1): 48-60.

8.葛菲，陳文林，鄒天寧，等.合并2型糖尿病的乳腺癌患者的預后評價[J].中國醫藥導報，2011,8(3):23-24.

9.劉偉巍，馬懷幸，楊守梅，等.中國內地合并2型糖尿病乳腺癌患者臨床病理特征及預后分析[J].腫瘤代謝與營養電子雜志，2015，2（4）：35-42.

10.Wolf I,Sadetzki S,Catane R，et al.Diabetes mellitus and breast cancer[J].Lancet Oncol,2005，6（2）:103-111.

11.智亮輝，王少文，易小龍，等.乳腺癌合并2型糖尿病患者的臨床特征及預后影響因素分析[J].解放軍醫藥雜志，2013，25（11）：56-58.

12.Guastamacchia E,Resta F,Mangia A,et al.Breast cancer: biological characteristics in postmenopausal type 2 diabetic women.Identification of therapeutic targets[J].Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord，2003，3(3):205-209.

13.褚美珍，陸翔，陳彩萍.2型糖尿病對乳腺癌患者預后的影響[J].浙江實用醫學，2012,17（4）：265-267.

14.Liao S,Li J,Wang L,et al.Type 2 diabetes mellitus and characteristics of breast cancer in china[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention,2010,11(4):933-937.

（2016-05-27收稿）

Characteristics and prognosis of breast cancer patients with type-2 diabetes mellitus

Wan Haiyan，Quan Yi
Department of Breast Surgery,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou, Sichuan province 646000,China

Objective:To investigate the influence of T2DM on the clinicopathological characteristics of breast cancer so as to provide the basis for individualized treatment regimen and for prognosis.Methods:This is a casecontrol study,where 58 breast cancer patients with T2DM from April 2010 to April 2012 were set as experimental group,and 116 non-diabetic breast cancer patients were set as control group.SPSS17.0 statistical software was used to compare the difference of clinical patological parameters and prognosis between the two groups.Results:①Compared to the non-diabetic breast cancer group,the age，the percentage of post-menopausal patients,and the body mass index were significantly larger in the breast cancer with T2DM group(P＜0.05）.②Compared to the non-diabetic breast cancer group,the diameter of the primary tumor was larger,the tumor stage was higher,the axillary lymph node-positive rate was higher,and the ER negative rate was higher in the breast cancer patients with T2DM group（P＜0.05）.③Compared to the non-diabetic breast cancer group,the recurrence rate was significantly higher and the recurrence-free survival was significantly lower in the breast cancer with T2DM group (P＜0.05).Conclusion:The Clinicopathological characteristics of breast cancer patients with T2DM indicate a worse prognosis,and these patients have higher recurrence rate and lower recurrence-free survival.T2DM may beused as an adverse prognostic factor for breast cancer and breast cancer patients with T2DM should be followedup more closely postoperation.

Diabetes mellitus;Type 2 diabetes mellitus;Breast cancer;Clinicopathological characteristics; Prognosis

R605

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.013

王海燕（1986-），女，住院醫師，碩士。E-mail：546895302@qq.com