中藥藥動學研究進展

孫 健 雷莉輝（北京農業職業學院牧醫系 北京 房山 102442） 劉 輝 （北京市大興區動物衛生監督所） 羅 勇 孫 鋒 孫永山 （山東省濟南市長清區馬山獸醫站）

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中藥藥動學研究進展

孫 健 雷莉輝*（北京農業職業學院牧醫系 北京 房山 102442） 劉 輝 （北京市大興區動物衛生監督所） 羅 勇 孫 鋒 孫永山 （山東省濟南市長清區馬山獸醫站）

中藥藥動學是借助于動力學原理，研究中藥的活性成分、組分以及中藥單方與方劑的體內吸收、分布、代謝和排泄的動態變化規律、并用數學函數加以定量描述的一門邊緣學科。與化學藥物的藥動學相比，中藥藥動學雖起步較晚但是發展迅速，20世紀80年代以來，該領域研究十分活躍、不同學派、不同觀點的百家爭鳴以及新理論、新方法的涌現使中藥藥動學邁向一個新的高度，已取得令人矚目的成就。本文就中藥代謝動力學的研究方法做一綜述。

1 中藥藥物學的意義

1.1 概念 中藥藥動學是借助于動力學原理，研究中藥的活性成分、組分以及中藥單方與方劑的體內吸收、分布、代謝和排泄的動態變化規律、并用數學函數加以定量描述的一門邊緣學科。與化學藥物的藥動學相比，中藥藥動學雖起步較晚但是發展迅速，20世紀80年代以來，該領域研究十分活躍、不同學派、不同觀點的百家爭鳴以及新理論、新方法的涌現使中藥藥動學邁向一個新的高度，已取得令人矚目的成就。其中突出的有“證治藥動學 ”理論[1-2]，“復方霰彈”理論[3]，“中藥復方-天然組合化學庫與多靶作用機理”理論[4]，“中藥胃腸藥動學”新概念[5]”，“脾主藥動學”理論[6]等。

1.2 中藥藥動學研究的重要意義 主要表現在以下3個方

面：（1）闡明和揭示中藥的作用機制及其科學內涵。如芳香開竅藥中的麝香，其有效成分麝香酮藥動學研究表明，可迅速通過血腦屏障進入中樞神經系統，并長時間蓄積從而解釋了麝香“通關利竅”、“開竅醒神”，治療“中風、甚至昏迷”等功效[7-9]。（2）設計與優化給藥方案。長期以來，中藥多以經驗給藥為主，主要是缺乏藥動學研究，因此研究中藥在體內的動態變化規律，求出動力學參數，從而擬定給藥方式、給藥劑量、療程及時間間隔。李成韶等在降低青蒿素治療瘧疾的復燃率研究表明，參照半衰期的給藥方案較原有的臨床用法為優，治愈率高，并表明在總劑量相同時，適當縮短給藥時間，可提高療效[10]。（3）促進新藥的開發和劑型改進及質控。由于歷史條件的限制中藥的研制從總體上講多數是處于“頭尾研究”狀態，既給病人用藥，最后經臨床總結得出一個有效率。至于藥物中哪些成分發揮作用，藥物的體內過程等問題常常不是很清楚，這就大大制約了中藥新藥的開發與走向國際市場。

2 研究中藥藥動學的方法

2.1 血藥濃度法 本方法假定藥物的血清藥物濃度(即血藥濃度)與藥理作用強弱之間呈平行關系[12]，通過測定給藥后生物樣本(血液、尿液等)在不同時刻的藥物濃度，得到一組藥濃一時間數據，確定藥動學模型歸屬后，計算其藥動學參數(達峰時間伽ax、峰濃度Cmax、生物半衰期T1/2、藥時曲線下面積AUC、表觀分布容積清除率等)，繪制藥濃一時間曲線，以反映該藥的體內過程。對于有效成分明確、并能用定量分析方法測定的藥物可選用此法。中藥單體成分血藥濃度法與化學藥物的藥動學研究方法完全相同，所獲得的資料只能夠說明活性成分本身的藥動學特點，不能反映含有這種成分的中藥及其方劑的藥動學。檢測方法主要有光譜法包括比色法、紫外一可見光分光光度法(UV-Vis)、熒光分光光度法、原子吸收光度法(AAS)；色譜法包括薄層色譜法(TLC)、氣相色譜法(GC)、氣一質聯用法(GC-MS)、高效液相色譜法(HPLC)、液-質聯用法(LC-MS)、毛細管電泳法(CE)；免疫法包括放射免疫測定(RIA)、酶免疫測定法(EIA)、熒光偏振免疫測定法(TDx)；此外還有微生物檢定法、脈沖極譜法等[13]。

2.2 生物效應法 生物效應法是以藥效或毒效為指標，監測給藥后該指標變化的經時過程，間接反映藥物的體內過程。本法可用于有效成分不明確或無法用化學方法監測的中藥。常用的主要有藥理效應法、藥物累積法、微生物指標法等。（1）藥理效應法：1975年，Smoeln等提出以藥理效應為指標測定代謝動力學參數的方法。其基本原理是建立在假定藥物在體內呈線性配置，藥物在作用部位的濃度Q(t)與藥物效應強度E存在函數關系Q(t)=f 〔E(t)]，而Q(t)又與給藥劑量D成正比，因此，給藥后某一時刻作用部位的藥物濃度Q(t)與該時刻的效應強度E的函數關系可以用給藥劑量D與效應強度E的函數關系D=f[E(t)]來表示，建立“時間一效應”曲線和“血藥濃度-時間”曲線，由此進行模型分析和藥動學參數的估算[13]。如宋洪濤等人以大鼠心肌營養性血流量為效應指標，探討麝香保心pH依賴型梯度釋藥微丸和麝香保心丸的藥效動力學參數[14]。本法體現中醫藥的整體性，符合中醫藥基本理論，但中藥的藥效作用是多方面的，某種作用的藥動學過程并不能代表該藥的綜合作用規律，選擇不同的藥效指標，所得的相應藥動學參數可能有較大差異。因此，如何選擇合適的藥效指標是關鍵。在選擇觀察指標時，應選擇藥物的主要作用，而且盡可能與臨床用藥目的相一致。該法主要用于有效成分不完全清楚及成分復雜難以檢測的中藥藥動學研究[15]。（2）藥物累積法：本法又稱毒理效應法，利用動物急性累積死亡率來求算藥動學參數。該方法將藥物動力學中血藥濃度多點動態測定的原理與用動物急性死亡率測定藥物蓄積性的方法相結合，以估算藥物體存率和表觀半衰期來研究中藥藥動學。如黃衍民等人以小鼠的急性死亡率為指標，測定了烏頭注射液的表觀藥動學參數，結果表明藥物的消除呈一級動力學過程并符合一室模型，為臨床合理用藥提供了科學依據[16]。藥物累積法主要適用于具有一定毒性的中藥及其復方的藥動學研究。該法以動物急性死亡率為指標，簡便易測，能夠體現中藥復方配伍的整體性，符合中醫基礎理論。但以動物死亡率為指標不一定能與藥效平行，加之多次給藥后可能會導致動物的耐受力降低，因此所得的藥動學參數不一定能夠完全代表真實的藥動學過程[13]。（3）微生物指標法：又稱瓊脂擴散法。其原理主要是含有試驗菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴散產生的抑菌圈直徑大小與抗菌藥濃度的對數呈線性關系。選擇適宜的敏感菌株測定體液中抗菌中草藥的濃度，然后按照藥動學原理確定房室模型，并計算其藥動學參數[17]。此法指標明確，操作簡單，但由于中藥復方干擾因素多，體內有效成分抑菌效果不明顯，故此法在中藥藥動學的研究中不常用。

2.3 藥動學-藥效學(PK-PD)模型 （1）體內血藥濃法精確、嚴謹，但僅適用于有效成分及檢測方法已經確定的藥物；生物效應法能較好地反映臨床用藥的實際情況，但往往難以找到靈敏、易測、可定量的藥效指標來反映藥物體內過程。基于上述原因，有學者將兩者結合起來組成PK-PD模型，同步進行藥動學研究，有利于了解復方中各味藥的主要有效成分及成分的化學群與藥理效應的關系，并闡明作用原理。李銳等為探討四逆湯藥代動力學與藥效動力學的相關性，應用同一來源的含藥血清，分別以烏頭類生物堿和一氧化氮為指標，同步進行血藥濃度和藥理效應測定。結果兩者在犬體內均呈一級速度消除，具有一室開放模型的特征，藥動學參數K血與K效，t1/2血與t1/2效接近，均具有藥效產生快、作用時間維持較長的特點，反映了四逆湯“走而不守，守而不走”的特性[18]。（2）隨著PK-PD模型在臨床、新藥研發領域中應用的日益廣泛和深入，為藥物研究提供了新的技術平臺。但藥物可與不同的受體發生作用，同時各種因子對藥物受體的作用會產生不同程度的影響，引發不同的PD反應，使原發作用的E-C關系變得復雜。因此充分考慮受體環境與藥物的相互作用，提高PK-PD模型的精確度，是未來模型發展的趨勢之一[19]。

3 結語

中藥藥動學作為一門新的邊緣學科，是在探索、實踐的基礎上，經過不斷的積累和發展逐漸形成的，在這過程中，必然有其理論創新。如血清藥理學、證治藥動學、中藥臨床藥動學、中藥胃腸藥動學、中藥時辰藥動學、中藥特征圖譜藥動學等新理論的提出與實踐，有力地推動了中藥藥動學的發展。但較之西藥，中藥及其復方制劑多以經驗用藥，缺乏對機體體內吸收、代謝等的定量觀察，加之中藥成分復雜，其藥動學探討仍顯滯后，今后有必要加強研究，中藥藥動學不僅是創新藥物研究的一條重要途徑，也對闡明中醫藥理論，將中藥推向國際社會也具有重要意義。

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收稿日期：（2015–12–17）

*通訊作者

基金項目：北京市教委科技計劃面上項目 ，項目編號KM201512448003

中圖分類號：S853.7

文獻標識碼：A

文章編號：1007-1733(2016)03-0058-03