原發免疫性血小板減少癥發病機制的研究進展

侯文沛，胡琦（上海中醫藥大學附屬市中醫醫院，上海200071）

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原發免疫性血小板減少癥發病機制的研究進展

侯文沛，胡琦
（上海中醫藥大學附屬市中醫醫院，上海200071）

摘要：原發免疫性血小板減少癥（ITP）是一組異質性疾病，其診斷目前還是一個排除性診斷，患者的臨床表現和對治療的反應差異性很大。近十余年來，現代醫學治療ITP雖然有了很大進展，但在降低復發率和緩解率上仍未有重大突破。目前認為ITP的發病原因可能與免疫、感染因素、遺傳等因素有關，血小板破壞過多和血小板生成減少是血小板減少的主要發病機制。研究ITP發病的病因及其機制可以更加明確地找到治療靶點。

關鍵詞：原發免疫性血小板減少癥；抗原特異性抗體；巨噬細胞

ITP是一種多環節、多靶點、多步驟異常導致的獲得性自身免疫性出血性疾病。約占出血性疾病的1／3，成人發病率為5／10萬～10／10萬。中老年和育齡期婦女是ITP的主要發病人群，且發病率逐年上升。一般認為，抗原特異性自身抗體介導的介導的血小板破壞是血小板破壞增多的原因；而抗體或T細胞介導的巨噬細胞成熟障礙則是血小板生成減少的重要原因?，F將近年來關于ITP發病機制的研究綜述如下。

1　抗血小板抗體及巨噬細胞

ITP是在網狀內皮系統中由自身抗體介導的血小板破壞，血小板自身抗原定位于血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa和GPIb／IX復合物。70%～80%的ITP患者有抗GPⅡb／Ⅲa抗體，20%～40%的患者同時有GPⅡb／Ⅲa、GPIbⅨ抗體。Nieswandt等［1］研究了針對不同表位的主要血小板抗原的致病作用，發現ITP大多數抗血小板抗體針對GPⅡb／Ⅲa表位和GPIb／Ⅸ／Ⅴ。血小板抗體與相應的血小板膜糖蛋白特異性結合后形成抗原抗體復合物，通過抗體的FC段與網狀內皮系統中巨噬細胞的FC受體結合，引起血小板的吞噬破壞［2］。而抗GPⅠb／Ⅸ抗體可以通過非FC途徑產生作用，這類抗體表面有一種血小板脫唾液酸化的膜糖蛋白，去唾液酸化后被肝臟的唾液酸糖蛋白受體識別，促進血小板凋亡，由肝臟表面巨噬細胞清除，導致血小板減少［3］。此外在巨核細胞成熟過程中，其表面也表達GPⅡb／Ⅲa和GPIb／Ⅸ，而抗GPⅡb／Ⅲa和抗GPⅠb／Ⅸ的單克隆抗體與巨核細胞結合后，會影響巨核細胞成熟，干擾血小板產生及釋放，巨核細胞在骨髓中被破壞。研究發現，大多數ITP患者自身抗體數量降低與其承載的巨噬細胞有關，治療后自身抗體所承載巨核細胞的數目顯著下降，并且與血小板自身抗體減少有關［4］。

2　免疫異常

2．1B細胞 ITP是由B細胞介導的自身免疫性疾病，B細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導配體（APRIL）參與了B細胞的成熟分化。BAFF和APRIL表達升高是ITP重要的發病因素之一［5］。BAFF可以誘導單核細胞存活，激活和分化巨噬細胞，并且促進樹突狀細胞（DC）的成熟，隨后帶動CD4＋T細胞增殖并分化為Th1細胞［6］。與T細胞相似，B細胞中也存在可以調節免疫應答的細胞亞群－調節性B細胞（Breg），其通過分泌抑制性炎癥介質或細胞接觸等機制發揮免疫調節的作用。Blair等［7］報道，存在于外周血的未成熟CD19＋CD24highCD38highB細胞可以分泌IL-10，通過活化CD40抑制Th1細胞的分化及細胞因子的產生。Li等［8］研究發現，ITP患者CD19＋CD24highCD38highBreg亞群數量較正常人低，其外周血小板計數減少，IL-10和TNF-α表達也顯著降低。綜上說明Breg通過分泌IL-10保持外周免疫平衡，減弱致病的免疫反應。

2．2T細胞 免疫系統的穩態與Th1細胞分泌的炎性細胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF）和Th2細胞分泌的抗炎性細胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10）保持平衡有關。研究表明，成人慢性ITP患者有較高的Th1／Th2（CD4＋T表型細胞）細胞和較高的Tc1／Tc2（CD8＋T表型細胞）細胞比例失衡［9］。Th1／Th2比例失衡與疾病嚴重程度呈正相關，Th1／Th2比例越高，ITP患者血小板計數就越低［10］。研究認為，CD4＋T／CD8＋T比例失衡可能與疾病的恢復有關［10］。分泌IL-17的Th17（CD4＋T）細胞和Tc17 （CD8＋T細胞），在引起自身免疫性組織損傷中也起重要作用。成人慢性ITP患者體內IFN-γ、IL-17、Th17明顯增多，這些細胞因子促進ITP的發病，同時也可以作為治療ITP的有效指標［11］。Hu等［12］發現，Th17和Tc17在ITP患者的表達有所增加，Tc17與CD4＋T／CD8＋T的比例變化有關。因此了解T細胞亞群的作用將有助于控制細胞因子網絡，從而更好地調節自身免疫。

CD4＋CD25＋調節性T細胞（Treg）是存在于正常人體內的一種抑制性T細胞亞群，Treg細胞與Th17細胞在自身免疫反應中呈相互對立的狀態。Foxp3是轉錄因子forhead／winged-helix（叉頭樣／翼狀螺旋）家族成員，其編碼基因位于X染色體。Foxp3在Tregs上表達具有特異性，是Treg最有特征性的分子標志，是控制Tregs發育、表型和功能維持的主要調控基因。Arandi等［13］報道，ITP患者CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg數量明顯減少，功能顯著降低。Ling等［14］發現，慢性ITP患者治療前CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg細胞比例顯著低于正常對照組，經大劑量地塞米松治療后恢復正常。因此有學者認為，CD4＋CD25＋Foxp3＋Treg可能是ITP患者不能緩解的重要原因，而其他發病機制是導致治療抵抗的因素。因此促進Treg細胞增殖與分化，增強其免疫抑制功能，可以為ITP的治療帶來新的希望。

2．3DC細胞 DC細胞是體內功能最強的專職抗原提呈細胞，在感染、腫瘤、移植排斥和自身免疫疾病等過程中發揮重要作用。DC通過分泌BAFF、APRIL等作用于B細胞表面受體促進B細胞分化和成熟［15］。DC分泌的APRIL、BAFF與ITP發病及病情進展有密切關系，DC可以通過不同途徑引起T細胞和B細胞的免疫過度活化，導致機體免疫應答過度，從而參與ITP的發生與發展。

3　感染

初診ITP患者常有先行感染史，部分ITP患者診斷前幾天可以檢測到EB病毒、CMV病毒、流感病毒、水痘、帶狀皰疹病毒等［16］。急性感染引起的兒童ITP患者居多，如不積極治療，則會進展為慢性ITP。但在大多數急性ITP，病原體導致的感染很難與自身免疫反應的炎癥過程區分。故認為急性感染發生的嚴重炎癥反應打破了易感個體的免疫平衡，從而導致ITP的發生。

4　幽門螺桿菌

根除幽門螺桿菌可治療幽門螺桿菌相關ITP，但成功率與地理或種群有關［17］。幽門螺桿菌相關ITP的發病機制包括細菌和人宿主兩個元素。從細菌角度來看，幽門螺桿菌可能通過分子模擬挑起幽門螺桿菌CagA（細胞毒素相關基因A，存在幽門螺桿菌高毒株中，其表達的產物稱CagA蛋白），或通過P選擇素和血小板表面的磷脂酰絲氨酸（PS）誘導血小板聚集，引起血小破壞［18］；從人類宿主角度來看，遺傳因素Lewis血型系統和HLA血型系統與幽門螺桿菌密切相關。研究發現，抗GPⅡb／Ⅲa抗體在幽門螺桿菌陽性ITP患者中居多，認為幽門螺桿菌相關蛋白抗原可能是通過分子模擬機制誘導抗GPⅡb／Ⅲa抗體產生，導致血小板減少［19］。

5　遺傳因素

調查發現，2．2%的兒童和成人慢性ITP患者有ITP家族史，提示ITP可能存在遺傳易感性。但由于可供研究的家族性ITP不多，目前尚未應用全基因關聯研究來鑒定ITP的易感基因。此外ITP的發病機制很可能與自身免疫缺陷性疾病有關，研究發現，ITP的發生與普通多變型免疫缺陷病和自身免疫性淋巴細胞增生綜合征密切相關［20］，其原因可能是遺傳性免疫缺陷性疾病的固有免疫平衡被打破，誘發了本來存在的免疫缺陷，從而導致ITP發生。

6　繼發性因素

免疫系統被擾亂是ITP發病的基本條件。患有免疫性疾病的人通常有較高的風險發展為其他免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征和類風濕性關節炎很容易發展為ITP［21］。自身免疫性疾病和ITP一樣均存在Th1／Th2失衡、Th17增加和Treg數量和功能改變。與ITP發病相關的還有妊娠和惡性腫瘤，特別是一些淋巴系統惡性腫瘤。此外免疫性疾病存在性別傾向，成人ITP在育齡期女性的發病率明顯高于同齡男性。

ITP的發生與血小板破壞增加、生成減少有關，故阻止血小板過度破壞和促血小板生成是治療ITP的重要手段。ITP的發生發展在特定環境下可能存在基因傾向性及易感性，而現有的研究都是基于機體進行自身免疫的這一過程，扭轉ITP致病進程和恢復免疫平衡上，而不是研究機體特定的自身免疫。因此有必要建立ITP的精準醫學數據基礎，制定精準的診斷標準、預防標準和阻斷標準，利用基因與分子生物學技術，精確尋找本病的致病原因和治療靶點，實現個體化診療，提高該病的診治效果。

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·經驗交流·

收稿日期：（2015-09-15）

中圖分類號：R554

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X（2016）02-0104-03

doi：10．3969／j．issn．1002-266X．2016．02．046