Th1/Th2偏移與胃癌關系的研究進展

侯敏,王凱國

(1濟南大學·山東省醫學科學院醫學與生命科學學院, 濟南205117；2山東省腫瘤醫院)

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·綜述·

Th1/Th2偏移與胃癌關系的研究進展

侯敏1,王凱國2

(1濟南大學·山東省醫學科學院醫學與生命科學學院, 濟南205117；2山東省腫瘤醫院)

摘要：輔助性T細胞1(Th1)/ 輔助性T細胞2(Th2)平衡是維持機體正常免疫狀態的重要因素, 其失衡參與包括腫瘤在內的許多疾病。胃癌是世界最常見的惡性腫瘤。近年來關于Th1 /Th2偏移與胃癌關系的研究越來越多。Th細胞分化主要由局部環境中的細胞因子及細胞內關鍵轉錄因子調控。胃癌患者中Th1向Th2偏移，參與調控的細胞因子和轉錄因子發生改變。設法逆轉Th1/Th2 偏移方向, 增強Th1免疫, 進一步研發腫瘤疫苗，將成為胃癌免疫治療的新方法。

關鍵詞：胃腫瘤；輔助性T細胞1；輔助性T細胞2；免疫

近年研究表明，宿主免疫系統的功能狀態影響胃癌的發生發展以及轉移[1]。明確影響宿主免疫系統狀態的關鍵分子不但可以充實腫瘤發生發展的理論基礎，還可為胃癌患者提供個體化的預防和診療方案。機體抗腫瘤免疫的主要方式是細胞免疫，輔助性T 細胞(Th)起重要的調節作用。研究表明，Th1/Th2 偏移與腫瘤、自身免疫性疾病、微生物感染等多種疾病有關。近年來，Th1 /Th2 細胞亞群狀態為腫瘤免疫治療的研究熱點。本文就Th1 /Th2偏移與胃癌關系的研究狀況作一綜述。

1Th1/Th2分化及其調控

1986年，Mosmann等[2]根據小鼠分泌細胞因子的不同將Th細胞分為兩個功能亞型(Th1、Th2)。隨后，在人類和其他物種中發現Th1和Th2亞型。Th1 細胞主要分泌白細胞介素(IL)-2、干擾素(IFN) -γ、IFN-α，腫瘤壞死因子(TNF)-β等，介導細胞免疫反應和遲發型過敏反應，主要在針對外源性病原體以及腫瘤的免疫防御中發揮作用；Th2 細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10，刺激細胞增殖和抗體產生，介導體液免疫，主要在寄生蟲感染免疫中發揮作用。在生理條件下，Th1和Th2細胞處于相對平衡狀態。機體通過調節Th1/Th2細胞的比例，維持細胞免疫和體液免疫的動態平衡，一旦這種平衡網絡被破壞，即所謂的Thl/Th2偏移, 就會導致機體免疫調節功能紊亂，機體就會趨向疾病狀態。一般認為，Th細胞分化主要由局部環境中的細胞因子及細胞內關鍵轉錄因子調控[3]。有證據表明Th1、Th2、Th17 細胞，調節性T細胞(Treg)均來自初始T細胞(Tn)，Tn 在不同的細胞因子和轉錄因子的微環境下分化為不同的Th亞群[4]。

1.1細胞因子與轉錄因子對Th1細胞分化的調節IL-12和IFN-γ是啟動下游信號級聯發展成Th1細胞的關鍵細胞因子[5]。IL-12通過激活信號轉導子與轉錄激活子4(STAT4)上調Th1 細胞分化的轉錄因子T-bet，T-bet 可反式激活IFN-γ基因，加強IFN-γ的表達[4]。IFN-γ通過STAT1誘導干擾素調節因子(IRF)-1表達，IRF-1促使IL-12分泌增多，IRF-1與IFN-γ形成自分泌環路，共同維持Th1類應答。IL-12能夠誘導NK細胞分泌大量IFN-γ，同時協同IL-18，通過NF-κB通路活化STAT4，擴大Th1細胞的分化。另外研究發現，人runt 相關轉錄因子(Runx) -1，- 3促進Th1細胞分化，其基因表達對T-bet分化成熟起正反饋調節作用。另外，IL-23和IL-27同樣促進Th1類細胞免疫應答。

1.2細胞因子與轉錄因子對Th2細胞分化的調節IL-4和IL-2對Th2細胞分化至關重要。IL-4通過激活STAT6啟動特異性轉錄因子GATA3蛋白[5]。GATA3是Th2細胞分化必不可少的轉錄因子。活化的GATA3正反饋促進IL-4、IL-5、IL-13、肌腱膜纖維肉瘤癌基因(c-maf)的表達來維持Th2 細胞的分化和表型的穩定[4]。IL-2可激活STAT5促進Th2細胞分化。完整的Th2細胞的分化必須有STAT5協調活動和GATA3[5]。T細胞分化過程中，STAT6的相關基因位點需要STAT3的參與。有研究發現，在沒有STAT3的參與下,STAT6可正常激活,但與其交互的基因座受損[6,7]。研究表明，IL-6、IL-21參與Th2細胞分化。另外，IRF4也是參與Th2細胞分化的關鍵轉錄因子[8]。

1.3細胞因子與轉錄因子反向調控研究表明，GATA-3通過STAT6和STAT4抑制IFN-γ和IL-12分泌，并通過抑制IL-12受體β2鏈的表達來限制Th1細胞的分化[9]。T-bet 通過抑制IL-4分泌和GATA3表達抑制Th2細胞分化。通過細胞因子及細胞內關鍵轉錄因子正反調控，Th1/Th2保持動態平衡。

2胃癌的Th1/Th2偏移

腫瘤發生時機體Th1/Th2失衡[10]。機體對腫瘤的免疫反應以Th1型狀態為主, 若發生偏移, 形成Th2型狀態, 就會造成免疫抑制。免疫功能的改變可伴隨和促進發展為癌癥[11]。有報道表明，胃癌患者的生存與Th1/Th2有關。Rent等[12]發現，胃癌患者中，分泌細胞因子的Th1 模式向Th2模式轉化。Chang等[13]通過對胃癌患者的研究發現Th1/Th2是一個評估患者預后和治療有效性的重要指標。

2.1細胞因子與胃癌Th1/Th2偏移通常我們通過細胞因子水平評價Th1/Th2平衡。胃癌患者Th1向Th2偏移，Th1型細胞因子IL-2和IFN-γ以及IL-12表達降低，Th2型細胞因子IL-4、IL-6和IL-10以及TNF-α表達升高。研究[14]發現高表達的TNF-α誘發胃的癌前病變，如慢性胃炎、腸上皮化生和發育不良，最終可能發展成為胃癌。有研究報道胃癌患者血清中TNF-α水平升高。Chen等[15]發現，胃癌患者腫瘤組織和外周血TNF-α、IL-2、T-bet和IL-15Rβ1濃度降低。另有研究[16]報道，胃癌患者血清TNF-α水平比同年齡段正常人降低(大約降低l/3)。這種差異可能是由于TNF-α半衰期較短或檢測TNF-α的商用設備敏感性低引起的。有研究表明，進展期胃癌患者單核細胞內IL-10水平相比正常人或早期胃癌患者有明顯升高。Sakamoto等[16]報道，胃癌患者腫瘤組織表達IL-10，其與預后不良相關。大多數胃癌患者在診斷時發現有淋巴結或遠處轉移。Cao等[17]發現，與未發生轉移的胃癌患者比較，發生淋巴結轉移的Th1型細胞因子(IL-2、IFN-γ)低表達，Th2型細胞因子(IL-10)高度表達。

2.2轉錄因子與胃癌Th1/Th2偏移最近研究證明，通過分析一些轉錄因子可以得到更多關于腫瘤患者Th1/Th2的信息。Yan等[18]發現，胃癌患者T-bet、Hlx、Runx3、IFN-γ表達均顯著降低，但GATA3和IL-4升高，進一步證實胃癌患者向Th2偏移。有研究發現，Th2型占主導地位的胃癌患者中基因編碼IFN-γ的下調與T-bet突變有關[19,20]。有研究[21]發現，胃癌患者中STAT-1的蛋白質激活抑制劑PIAS1顯著降低，其與胃癌的發展成正相關性。Deng等[22]研究發現，STAT3的表達與淋巴結轉移相關，可以轉變成pSTAT3，促進腫瘤細胞生存和抑制胃癌細胞凋亡。

3 Th1/Th2偏移與胃癌的免疫治療

近年胃癌的多學科個體化綜合治療越來越受到關注。生物治療是一種自身免疫抗癌的新型治療方法，成為繼手術、放療和化療之后的第四大腫瘤治療模式。免疫治療是生物治療的主要方法。隨著現代腫瘤免疫生物學和基因工程技術的迅速發展，免疫治療已成為目前研究的熱點。

3.1細胞因子胃癌患者Th1向Th2偏移，形成Th2型優勢狀態。在腫瘤治療過程中，利用細胞因子糾正Th1/Th2 細胞的分化，誘導Th0細胞向Th1細胞的增殖分化，可促進機體免疫功能的恢復，激活抗腫瘤免疫應答，進一步提高腫瘤綜合治療效果。IL-2是胃癌非特異性免疫治療中最常用的細胞因子。林輝等[23]發現，在胃癌患者術前給予IL-2可以顯著預防因手術導致的淋巴細胞下降和免疫抑制，促進免疫細胞在腫瘤中的浸潤，激發機體抗腫瘤反應。有研究發現，細胞因子聯合手術治療、化療優于單一治療，局部應用優于全身應用。故有學者將早期發現和根治性切除并隨后進行由細胞因子和化療藥物組成的免疫化療推薦為胃癌的標準治療原則。近年來，通過體外培養樹突狀細胞(DC)聯合細胞因子誘導殺傷細胞(CIK)的免疫治療策略逐漸興起[24]。 DC和CIK的體外共培養，不僅減少了CIK擴增時IL-2的用量，還可獲得數量更多、識別效率更高的殺傷細胞。一項針對110例胃癌術后患者的臨床隨機對照研究也證實，DC-CIK聯合化療組患者3年和5年生存期比單純化療組均顯著延長。有研究表明，對于無法手術的Ⅳ期患者，同樣顯示出顯著療效。

3.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗在臨床研究中一直未得到有效證實，長期以來備受質疑。2010年，美國FDA 批準將Sipuleucel-T疫苗(或稱Provenge，由美國Dendreon公司生產)用于無癥狀或癥狀輕微的轉移性激素抵抗性前列腺癌治療，標志著腫瘤疫苗從基礎研究正式走向臨床應用。基于大量的相關基礎研究和臨床試驗，以DC疫苗為基礎進行的腫瘤免疫治療已經顯示出良好的前景，但在臨床應用方面還有所局限，如DC免疫治療優勢人群的選擇，致敏DC的最佳抗原種類、劑量，瘤苗的接種途徑、頻次，克服免疫耐受的策略等，有待進一步研究。

4結語

胃癌患者Th1/Th2偏移，以Th1型細胞減少為主。已證實胃癌患者抗腫瘤免疫功能受損與其發病及不良預后相關。在胃癌的綜合治療過程中， 如何糾正Th1/Th2偏移現象、誘導Th0細胞向Th1的增殖分化、激活抗腫瘤免疫應答、改善胃癌患者免疫預存狀態是目前研究熱點。但是Thl/Th2偏移與胃癌的關系復雜， 進一步探索兩者間的內在聯系，了解腫瘤的發生發展過程, 將有利于提高腫瘤的治療效果，為腫瘤的免疫治療提出一種新的方法。隨著免疫學、分子生物學及基因工程的研究進展, 相信以DC疫苗為基礎的免疫治療將會給胃癌患者帶來新的曙光。

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(收稿日期：2015-03-27)

中圖分類號：R735.2

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)01-0096-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.038

通信作者：王凱國(E-mail:wangkg666@163.com)

基金項目：山東省自然科學基金項目(ZR2011HM039)。