腸道微生物及維生素D失調所致的炎癥反應與抑郁癥*

安鋒利

(蘭州大學藥學院，甘肅 蘭州　730000)

?

綜述

腸道微生物及維生素D失調所致的炎癥反應與抑郁癥*

安鋒利

(蘭州大學藥學院，甘肅 蘭州730000)

腸道微生物紊亂會引起內環境的改變，進而影響乃至破壞中樞的活動和功能，維生素D的缺乏會引起腦內神經系統持久性的變化。雙重失調下的機體免疫調控狀態的改變，使得現代人在工作壓力、心理壓力、創傷和一些感染性疾病面前變得更為脆弱，抑郁癥、焦慮癥更容易出現。

抑郁癥；腸道微生物；維生素D

抑郁癥是妨礙人類活動的嚴重疾病，它通過影響人類情感性行為而導致持續數年的能力喪失或衰退，嚴重危害人類健康。據世界衛生組織統計，全球約有3.5億人正在遭受抑郁癥折磨，且其發病率正逐年攀升。目前關于抑郁癥的發病機制新假說有腸道微生物紊亂假說[1]和維生素D缺乏假說[2]。低水平的維生素D與抑郁癥相關[3]，不同的病理生理機制也暗示維生素D可能涉及抑郁癥發病的病因[4]，可能是由于維生素D能通過減弱腦內神經毒性鈣離子的水平達到神經保護作用[5]。事實上，腸道微生物紊亂、維生素缺乏在心理性疾病的發生、發展過程中的作用可能更為直接。因此，對抑郁癥的病因和機制的探討是預防和治療抑郁障礙的必要途徑。

1　腸道微生物的抑郁癥假說

影響抑郁癥的原因很多，主要分遺傳因素和環境因素。環境因素對于人類主要體現在與外界能量氧氣的交換及營養物質的吸收和排出，消化系統內的微生物也成為影響健康的重要因素。飲食引起的腸道微生物變化能影響腦-腸軸，進而影響焦慮樣行為及抑郁癥狀的出現。

1.1腸道微生物的組成及影響

胃腸道是機體消化吸收營養物質的主要場所，保持胃腸道健康是維持機體生長發育的關鍵。在健康人體的胃腸道中寄居著種類繁多的微生物，它們群落結構的平衡和穩定與宿主的健康維持息息相關。隨著分子生物學研究手段的飛速發展，蛋白質組學、基因組學、代謝組學被應用于腸道微生物研究，并發現人體腸道中微生物基因組是人體基因組數量的150倍，人體腸道中約存在上千種細菌，主要可分為細菌、古生菌及真核生物。但由于人們膳食習慣的不同，腸道微生物種類也會出現差異。在以蛋白質、脂肪為主要膳食成分的人群中，擬桿菌屬為腸道主導者菌，當機體長期大量攝取糖類時，普氏菌屬則成為主導菌群[6]。

腸道微生物即“腸道菌群”，它們數量龐大，對機體物質代謝、生長發育、免疫行為及精神類疾病的產生都起到重要的作用。經過長期的進化適應，腸道微生物與宿主之間建立了良好的共生關系。正常生理狀態下，腸道微生物菌群穩定，能促進機體生長發育，并形成腸道生物屏障。但當外環境變化后，腸道微生物的組成也會改變，會引發宿主系統的功能紊亂，導致炎癥性腸道疾病、精神性疾病、糖尿病、肥胖癥、脂肪肝、癌癥等多種疾病的發生。

1.2腸道微生物與炎癥反應

GF小鼠在高架十字迷宮測試中焦慮樣行為減少，伴隨有海馬和杏仁核可塑性相關基因長期變化，而植入正常腸道細菌的小鼠則表現出更強的焦躁性[7]。嗅球切除焦慮及抑郁動物模型中，促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)、c-fos、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)及結腸活動增強，同時小腸微生物變化[8]。慢性應激后回腸末端 微生物密度降低。有關微生物組成與抑郁癥間關系的研究表明，抑郁病人一般擬桿菌屬數量不足，可能是腸道滲透性增加和相關細菌易位導致抑郁個體炎癥增加。臨床研究發現抑郁患者血清IgM水平升高，IgA對脂多糖反應增強在腸道共存[9]。GF小鼠比同齡的SPF小鼠小，焦慮樣行為減少。Ipilimumab是一種新型的抗腫瘤藥物，對癌癥的治療具有顯著的療效，但是仍有一些患者不能夠達到此效果，Ipilimumab經常能夠引發胃腸道潰瘍，并引起腸道內部分細菌的死亡，使得這部分病人體內的微生物種群存在異常，因而不能正常地產生免疫反應，從而導致Ipilimumab部分藥效的無效性[10]，這也暗示微生物與人類健康密切相關。

1.3腸道微生物和抑郁癥的相關性及其機制

正常生理狀態下，機體胃腸道存在著龐大的微生物群落，它們參與機體的代謝并對進入機體的藥物代謝反應作出反應，進而影響藥效。最新研究發現，腸道微生物種群可影響機體中樞神經系統的發育及調控，而中樞神經系統也能通過各種反應影響腸道微生物種群[11]。機體如在長期的精神壓力作用下，其內臟敏感性會升高，腸道微生物群種類也會發生變化[12]。

2000年，因為飲用水源被大腸桿菌和空腸彎曲桿菌污染，加拿大沃克頓的城鎮約有2300人發生了極為嚴重的腸胃感染，很多人直接產生了慢性腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)，跟蹤研究發現IBS患者存在更高的抑郁癥和焦慮癥發病。把IBS患者排泄物中的微生物植入小鼠體內后，這些小鼠也表現出焦慮行為，而把健康人腸道內的微生物植入小鼠體內后，則沒有反應[13]。腸道微生物菌群是一個龐大的生態系統，構成了胃腸道內外功能的基礎。在腸道內，給無菌小鼠植入人鼠共生的Bacteroides thetaiotaomicron 后影響編碼免疫和平滑肌的mRNAs表達及腸道神經遞質傳遞[14]。在健康機體，腸道微生物多樣并穩定表達，但在IBS患者中，腸道微生物多樣性降低，其組成也不穩定[15]。IBS病人中常伴隨有抑郁和焦慮行為，并且有很高的發病率，50%～90%的IBS病人出現精神性疾病[16]。在對無菌小鼠進行的研究中發現，腸道菌群影響出生后下丘腦-垂體對應激刺激的反應。

當機體出現炎癥時，促炎因子如IL-6、IL-1、IFN-a等水平上升，腸道微生物群刺激胃腸激素的分泌，進而影響中樞神經系統的活動。5-羥色胺是一種重要的神經遞質，機體約90%的5-羥色胺都是由消化道中的腸色素細胞及特殊類型的免疫細胞和神經元產生。可能的機制是：研究顯示無菌小鼠腸色素細胞產生的5-羥色胺水平低于正常菌群小鼠，當給無菌小鼠重新植入正常腸道菌群后，其5-羥色胺水平恢復正常，說明機體腸道中存在的正常菌群可以刺激宿主腸道細胞產生5-羥色胺[17]。腸道微生物可通過耗竭色氨酸進而降低5-羥色胺水平，其代謝產物對神經系統造成損傷，共同引起抑郁；在長期的心理生理壓力下，機體消化系統內菌群紊亂，出現炎癥反應，炎性因子通過各種信號通路影響中樞神經系統，引發抑郁；或者是在長期的心理生理壓力下，機體消化系統內菌群紊亂，進而影響機體營養吸收和代謝，機體出現各種應激反應，表現出抑郁癥狀。

2　維生素D的抑郁癥假說

維生素D主要來源于機體自身合成，適度的陽光照射有助于機體產生更多的維生素D。維生素D缺乏的女性，其體內炎癥標志物-TNF-a濃度升高。低水平的維生素D與心血管疾病、代謝綜合癥、2型糖尿病、炎癥、常見的癌癥相關[18]。

2.1維生素D的神經激素作用

維生素D結合蛋白(Vitamin D binding protein，DBP)能將維生素D轉運至肝臟，經25-羥化酶作用轉化為25-羥基維生素D，后者進入腎臟后再經1α-羥化酶的催化生成具有生物活性的1,25-二羥基維生素D(1,25-dihydroxyvitamin D)，最后在DBP的載運下通過血液到達靶器官并與細胞上的維生素D受體結合而發揮相應的生物學功能。維生素D受體及1α-羥化酶存在于大腦、特別是下丘腦和黑質多巴胺神經元中，被認為與神經甾體功能相近[19]。維生素D可通過對神經生長因子，膠質細胞來源的神經營養因子的生成與釋放調節，進而參與神經系統。小膠質細胞上也有1α-羥化酶和核VDRs的存在，骨化三醇對神經細胞的旁分泌和自分泌作用都存在，1,25-(OH)2D3還能通過促進膽堿乙酰轉移酶基因表達來調節乙酰膽堿的合成。維生素D還能影響與GABA能神經傳遞相關基因的表達，刺激酪氨酸羥化酶表達(TH)，與兒茶酚胺合成相關[20]。維生素D3參與Ca2+結合蛋白-小清蛋白的合成，維持細胞內Ca2+穩態。在大鼠海馬組織培養中，在培養的海馬組織中加入維生素D，能顯著促進軸突生長。注射1,25-(OH)2D3后下調L-型電壓敏感性Ca2+通道的表達。維生素D能通過減少神經元Ca2+流入，進而發揮類似激素的腦保護作用。在未成年鼠大腦皮層，維生素D通過蛋白激酶通路調節L型Ca2+通道打開[21]。神經細胞上Ca2+內流促進谷氨酸、天冬氨酸釋放，刺激NMDA受體打開Ca2+通道，神經細胞去極化，更多的Ca2+流入，突觸囊泡與前膜融合，神經遞質釋放。基質交感分子(Stromal interaction molecule，STIM)1作為鈣庫操縱性鈣通道(Store-operated channels，SOC)的感受器，通過調控鈣離子內流，影響細胞的增殖、遷移、分化等生物學行為[22]。維生素D還能通過調節位于骨骼肌或者淋巴細胞上鈣庫操縱性通道(Store-operated calcium entry，SOCE)，刺激Ca2+流入。缺氧時，神經元內誘導性一氧化氮合酶被激活，產生大量一氧化氮(Nitric oxide，NO)，高濃度的NO引起神經毒性，導致神經元死亡。過氧亞硝基離子能導致大量酶的失活，導致線粒體損傷，NO是其前體物質[23]。作為iNOS抑制劑，維生素D能間接降低此酶活性，保護腦免除過氧亞硝基離子介導的神經損傷，在帕金森、阿爾茲海默癥及亨廷頓疾病中發揮神經保護作用[24]。在EOC13小膠質細胞系中，1,25-(OH)2D3注射抑制了TNF-a、IL-6和NO產生。維生素D缺乏會引起腦功能失常，顯著影響嬰兒期腦細胞分化、增殖。在鼠懷孕前，給其食物中缺乏維生素D，處于無UVB照射6周，在整個孕期也是如此。小鼠出生后，盡管已經提供維生素D的食物，小鼠依然表現出顯著的精神分裂癥狀。維生素D缺乏可能已經改變了神經遞質傳遞和突觸可塑性[25]。

2.2維生素D與抑郁癥相關性及其機制

流行病學研究發現低水平的25-羥基維生素D與抑郁癥發生相關。主要包括維生素D受體及1α-羥化酶等維生素D通路相關成分在神經分化、神經元功能、神經遞質合成以及抑制細胞凋亡、調節細胞膜形成中的重要作用。維生素D缺乏和不足以高發生率出現在健康年輕女性，低水平的維生素D3與臨床抑郁癥狀相關，當維生素D缺乏的雌性鼠與正常雄鼠配對，其幼鼠出生后10周時檢測其腦內基因表達，產前維生素D缺乏引起很多生理學通路的功能異常，包括氧化磷酸化，氧化還原反應, 細胞骨架維持，鈣離子穩態，翻譯后加工，突觸可塑性，神經遞質傳遞，這些受損害的突觸網絡與精神類疾病相關[26]。通過對1000多篇研究論文的梳理分析發現，維生素D缺乏與季節性情感障礙疾病相關。季節性情感障礙疾病與機體所處的地理位置關系密切，從秋季一直持續到整個冬季，而維生素D的產生與日照時間、膚色深淺有關系，皮膚越深的人維生素D水平相對較低，接受日照時間越短機體越容易缺乏維生素D。因而，美國醫學研究所建議，血液維生素D含量應保持在50納摩爾/升以上，可以預防心理和精神疾病。

C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)是持續炎癥狀態的非特異性血漿蛋白標記物，在免疫反應中發揮重要作用，升高的CRP與精神分裂癥相關[27]，可能是通過破環血腦屏障，導致炎癥因子或自身抗體通透性增加，進而參與精神類疾病[28]。大腦顯微結構的破壞也會引起CRP升高[29]。維生素D與炎癥的關系越來越受到重視，大樣本調查分析發現，在維生素D水平低的群體中，維生素D與CRP呈負相關[30]。維生素D降低炎癥反應，高水平的維生素D能降低體內高CRP蛋白精神病人的風險。因此可以通過降低CRP的手段來預防精神類疾病。93名精神分裂癥病人與相應的對照者接受實驗，精神分裂癥患者血漿中CRP比對照組高43.3%和，血漿25(OH)2D3比對照組低26.7%，精神病患者25(OH)2D3與CRP負相關，但對照組沒有此關系。隨著CRP增加，患病的比例增加，隨著25(OH)2D3增加，患病的比例降低。在CRP含量高的單個個體中，25(OH)2D3越高，發病率越低[31]。自身免疫疾病或者感染引起的炎癥可以通過不同通路擾亂腦功能，如血腦屏障通透性增加使得炎癥因子可影響腦，自身抗體和細胞因子能與腦組織交叉反應，引發神經類疾病。

以往研究表明，5-羥色胺水平偏低與抑郁癥有關，而維生素D的缺乏也會導致抑郁癥，可能由于參與情緒加工及與精神性疾病相關的腦區有維生素D的受體分布[32]，維生素D能通過激活色氨酸羥化酶2基因轉錄調節5-HT合成[33]，還會影響自身免疫和促炎癥細胞因子的產生，激活應激反應，參與情緒調節。

3　總結

腸道微生物的代謝過程中會影響腸道內維生素的濃度，而腸道微生物菌群紊亂及維生素D缺乏正是部分抑郁癥患者的表現。腸道微生物群紊亂以及維生素D缺乏可以直接或間接通過下丘腦-垂體-腎上腺軸、炎癥反應來影響中樞神經系統，從而導致抑郁和焦慮的發生。

1Yano JM, Yu K, Donaldson GP, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis[J]. Cell, 2015, 161(2): 264-276.

2Milaneschi Y, Hoogendijk W, Lips P, et al. The association between low vitamin D and depressive disorders[J]. Mol Psychiatry, 2014, 19(4): 444-451.

3Anglin RES, Samaan Z, Walter SD, et al. Vitamin D deficiency and depression in adults: systematic review and meta-analysis[J]. Br J Psychiatry, 2013, 202(2): 100-107.

4Cherniack EP, Troen BR, Florez HJ, et al. Some new food for thought: The role of vitamin D in the mental health of older adults[J]. Curr Psychiatry Rep, 2009, 11(1): 12-19.

5Fernandes de Abreu DA, Eyles D, Féron F. Vitamin D, a neuro-immunomodulator: implications for neurodegenerative and autoimmune diseases[J]. Psychoneuroendocrinology, 2009, 34(1): 265-277.

6Henao-Mejia J, Elinav E, Jin C, et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity[J]. Nature, 2012, 482(7384): 179-185.

7Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, et al. Reduced anxiety-like behavior and central Neurochemical change in germ-free mice[J]. Neurogastroenterol Moti, 2011, 23(3): 255-264.

8Park AJ, Collins J, Blennerhassett PA, et al. Altered colonic function and microbiota profile in a mouse model of chronic depression[J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25(9): 733-755.

9Maes M, Kubera M, Leunis JC, et al. Increased IgA and IgM responses against gut commensal in chronic depression further evidence for increased bacterial translocation or Leaky gut[J]. J Affect Disord, 2012, 141(1): 55-62.

10Marie V, Jonathan MP, Romain D, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(6246): 13-29.

11Tillisch K. The effects of gut microbiota on CNS function in humans[J].Gut Microbes, 2014, 5(3): 404-410.

12Ailey MT, Dowd S E, Galley JD, et al. Exposure to a social stressor alters the structure of the intestina1 microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation[J]. Brain Behav Immun, 2011, 25(3): 397-407.

13Premys B, Emmanue D, Josh C, et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain derived neurotropic factor and behavior in mice[J]. Gastroenterology, 2011, 141(2): 599-609.

14Hooper LV, Wong MH, Thelin A, et al. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine[J]. Science, 2001, 291(5505): 881-884.

15Kassinen A, Krogius-Kurikka L, M?kivuokko H, et al. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects[J]. Gastroenterology, 2007, 133(1): 24-33.

16Bernstein CN, Singh S, Graff LA, et al. A prospective population-based study of triggers of symptomatic flares in IBD[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(9): 1994-2002.

17Jessica MY, Yu K, Donaldson GP, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis[J]. Cell, 2015, 161(2): 264-276.

18Van der Schueren BJ, Verstuyf A, Mathieu C. Straight from D-Heart: vitamin D status and cardiovascular disease[J].Curr Opin Lipidol, 2012, 23(1): 17-23.

19Nemere I, Garbi N, H?mmerling GJ, et al. Intestinal cell calcium uptake and the targeted knockout of the 1,25D3-MARRS (membrane-associated, rapid response steroid-binding) receptor/PDIA3/Erp57[J]. J Biol Chem, 2010, 285(41): 31859-31866.

20Sanchez B, Relova JL, Gallego R, et al. Line-derived neurotrophic factor and partially restores tyrosine hydroxylase expression in substantia nigra and striatum[J]. J Neurosci Res, 2009, 87(1): 723-732.

21Zanatta L, Goulart PB, Gon?alves R, et al. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 mechanism of action: modulation of l-type calcium channels leading to calcium uptake and intermediate filament phosphorylation in cerebral cortex of young rats[J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1823(1): 1708-1719.

22Kiviluoto S, Decuypere JP, De Smedt H, et al. STIM1 as a key regulator for Ca2+homeostasis in skeletal-muscle development and function[J]. Skelet Muscle, 2011, 1(1): 1-16.

23Robin E, Derichard A, Vallet B, et al. Nitric oxide scavenging modulates mitochondrial dysfunction induced by hypoxia/reoxygenation[J]. Pharmacol Rep, 2011, 63(1): 1189-1194.

24Tuohima P, Keisala T, Minasyan A, et al. Vitamin D, nervous system and aging[J]. Psychoneuroendocrinology, 2009, 34(1): 278-286.

25Eyles DW, Burne TH, McGrath JJ. Vitamin D, effects on brain development, adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease[J]. Front Neuroendocrinol, 2013, 34(1): 47-64.

26Eyles D, Almeras L, Benech P, et al. Developmental vitamin D deciency alters the expression of genes encoding mitochondrial, cytoskeletal and synaptic proteins in the adult rat brain[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2007, 103(3-5): 538-545.

27Wium-Andersen MK, Orsted DD, Nordestgaard BG. Elevated C-reactive protein associated with late- and very-late-onset schizophrenia in the general population: a prospective study[J]. Schizophr Bull, 2014, 40(5): 1117-1127.

28Benros ME, Mortensen PB, Eaton WW. Autoimmune diseases and infections as risk factors for schizophrenia[J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 168(12): 56-66.

29Satizabal C, Zhu Y, Mazoyer B, et al. Circulating IL-6 and CRP are associated with MRIndings in the elderly: The 3C-Dijon Study[J]. Neurology, 2012, 78(10): 720-727.

30Amer M, Qayyum R. Relation between serum 25-hydroxyvitamin D and C-reactive protein in asymptomatic adults (from the continuous National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2006)[J]. T Am J Cardiol, 2012, 109(1): 226-230.

31Zhu DM, Liu Y, Zhang AG, et al. High levels of vitamin D in relation to reduced risk of schizophrenia with elevated C-reactive protein[J]. Psychiatry Res, 2015, 228(3): 565-570.

32Eyles DW, Burne TH, McGrath JJ. Vitamin D, effects on brain development, adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease[J]. Front Neuroendocrinol, 2013, 34(1): 47-64.

33Patrick RP, Ames BN. Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis. Part 1:relevance for autism[J].FASEB J, 2014, 28(6): 2398-2413.

Intestinal bacteria flora alternation and vitamin D caused immune inflammatory responses and depression*

An Feng-li

(School of Pharmacy, LanzhouUniversity, Gansu Lanzhou 730000)

中央高校基本科研業務費專項資金資助(編號：lzujbky-2015-189)

安鋒利，女，博士，主要從事神經生物學研究，Email：xiaoan314@sohu.com。

2016-5-26)