托伐普坦用于肝硬化腹水合并低鈉血癥的治療特點

解放軍第302醫院（100039）韓杰 田姍 郝竟琳 陳倩 張靜姝 朱姍薇

托伐普坦是一類選擇性血管加壓素（AVP）Ⅱ型受體（簡稱V2受體）拮抗劑。為世界上首個口服普坦類藥物，既是目前唯一獲準治療低鈉血癥的藥物，也是中國市場第一個和唯一的V2受體拮抗劑。由日本Otsuka Pharm制藥公司開發于2009年5月19日。獲美國FDA批準，適用于治療各種疾病引起的高溶性和等溶性低鈉血癥，包括心力衰竭、肝硬化腹水和抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）等疾病，并且是歐洲肝病協會（EASL）治療肝硬化低鈉血癥的推薦指導用藥。

1 低鈉血癥的分類和病因

血鈉的正常范圍為135～145mmol/L，當低于135mmol/L即為低鈉血癥。根據低鈉血癥發生時的血容量變化可分為如下幾種。

1.1 高血容量的低鈉血癥，又根據血鈉降低的程度分為輕度低鈉血癥（血鈉水平為125～135mmol/L）和重度低鈉血癥（低于125mmol/L）。引起該低鈉血癥的病因是：急性或慢性腎功能衰竭、腎病綜合征、肝硬化和心力衰竭。

1.2 血容量正常性低鈉血癥，引起該低鈉血癥的病因是：糖皮質激素缺乏；甲狀腺功能減低；急性精神分裂癥病人；藥物引起的低鈉血癥；ADH分泌過多綜合征(SIADH)等。這兩種情況也就是患者身體內的水增加而總鈉不變，則鈉稀釋了。

1.3 低血容量性低鈉血癥，此種情況是因為失鈉多于失水。引起該低鈉血癥的病因是：嘔吐、腹瀉過多等導致，這些患者身體里的鈉和水的絕對值都是低的。

低鈉血癥病情的嚴重程度取決于血鈉及其下降的速度，下降越快病情越重，輕度的低鈉血癥極少引起癥狀；隨著血鈉的下降，患者會出現軟弱乏力、惡心嘔吐、頭痛思睡、肌肉痛性痙攣等癥狀；隨著病情的發展，血鈉的持續下降，患者會出現頭痛、嗜睡、驚厥、最終出現昏迷，嚴重的患者還會呼吸停止導致死亡。

2 肝硬化腹水合并低鈉血癥的成因及危害

肝硬化患者早期是代償的，而在肝硬化晚期或失代償階段，腹水和低鈉血癥是肝病的常見并發癥。一般肝硬化患者導致的低鈉都伴有腹水，而且鈉越低病情越嚴重。肝硬化腹水患者水鈉都有潴留，開始的時候鈉和水是同步增加的，而隨著疾病進展水潴留超過鈉潴留，低鈉血癥就發生了。所以肝硬化腹水伴發的低鈉血癥是高容量性的低鈉血癥，也就是身體里的鈉的和水的總量都是增加的，只是水比鈉多得更多。在肝硬化腹水患者中，10%～15%是因為利尿劑的尿劑排泄作用不足，或者更常見的是，利尿劑的嚴重副作用迫使病人不得不停用利尿劑，以至發展為頑固性腹水[1]。

肝硬化腹水伴低鈉血癥的發生率相當高，低鈉血癥的患者有49.4%。其中，21.6%患者的血鈉水平低于130mmol/L。2012年2月中華肝臟病雜志發表的山東省立醫院張俊勇、秦成勇和賈繼東、王寶恩撰寫的《肝硬化患者血清鈉特點及含鈉終末期肝病模型對預后的判斷價值》一文中顯示了相似的結果：總體低鈉血癥發生率為50.54%。

肝硬化患者血鈉降低時，血鈉越低發生并發癥的概率越高，發生肝性腦病、肝腎綜合征和自發性腹膜炎的概率也隨之升高。當血鈉低于135mmol/L時，患者發生肝性腦病的機率大大提高，所以當血鈉低于135mmol/L時就絕對要警惕了。發表在2008年新英格蘭雜志上的一篇文章通過對Organ Procurement and Transplantation Network注冊的6769名患者的分析得出血鈉和MELD評分均是預測等待肝移植患者死亡率的重要和獨立因素。巴塞羅那醫學中心4年中所有(241例)肝移植患者的分析，結果顯示：血Na+<130mEq/L的患者，其移植后腎功能損傷、感染并發癥、神經系統異常并發癥明顯增加，而3個月的生存率明顯降低，且有統計學意義。

據統計1994～2005年十多年間5152名在英國和愛爾蘭接受肝移植的患者，結果顯示：當移植前血鈉在正常范圍時（135～145mmol/L）時，移植后生存率最高；當血鈉為130～134mmol/L時，則移植后生存率下降，當血鈉低于130mmol/L時，移植率更低，之間差別有統計學意義(P<0.0001)。同時也注意到血鈉高于145mmol/L時，生存率最低，由于測定的是移植前最后一次血鈉，不能排除糾正血鈉方法不合適產生的影響。

3 托伐普坦在治療肝硬化低鈉血癥中的應用

3.1 肝硬化腹水合并低鈉血癥的治療 低鈉血癥的治療應根據病因、低鈉血癥的類型、低鈉血癥發生的急慢及伴隨癥狀而采取不同處理方法，對于高容量性和正常容量性低鈉血癥患者，目前并沒有有效的治療方法，臨床上，限制液體攝入常被作為首選的方法，但患者很難做到，即便患者嚴格遵守了限液醫囑，其提高血鈉的幅度也不超過3～4mEq/L。

對于肝硬化腹水的患者，早期治療可以使用利尿劑治療腹水，但隨著慢慢對利尿劑抵抗，成為頑固性腹水，最后出現肝腎綜合征。這類患者如果出現低鈉，則利尿劑的效果就下降，而這些患者繼續使用利尿劑，使低鈉血癥更嚴重，持續性的腹水，使患者容易發生感染、營養不良和其他并發癥。對肝腹水和心衰患者，因可能加重高容量狀況從而使病情進展，故不建議采用滴注高滲鹽水來糾正低鈉血癥。而現有利尿劑均通過抑制鈉的重吸收來增加尿量，故在低鈉血癥時不推薦使用[2]。

3.2 托伐普坦的優勢特點 托伐普坦是選擇性血管加壓素Ⅱ型受體（簡稱V2受體）拮抗劑，血管加壓素（AVP）又稱抗利尿激素，是人體調節水排泄的最主要的激素，其與V2受體的親和力是天然AVP的1.8倍，通過拮抗升壓素的作用抑制水的重吸收，增加不含電解質的自由水排出，增加血鈉值，但同時又不改變尿液鈉鉀分泌及影響血鉀值，能有效糾正高容量性和等容量性低鈉血癥，其各種作用由G蛋白結合的受體亞型V1a、V1b和V2介導。

3.3 托伐普坦應用于治療肝硬化低鈉血癥中的已有研究 早在1996年美國就開始關于托伐普坦的臨床研究，眾多文獻報道AVPV2受體拮抗劑，通過抑制AVP與腎臟集合管V2受體結合，從而抑制結合管對水重吸收，發揮水利尿作用，且無明顯的鈉和鉀丟失及腎臟損害。在我國低鈉注冊臨床試驗中，肝硬化亞組的患者腹圍和水腫都能有效降低，說明托伐普坦對于肝硬化腹水伴低鈉患者的癥狀改善是很有效的。托伐普坦組在第1～7天的下肢水腫、第2～5天和第7天的腹圍相對于基線的改善均有統計學意義（P＜0.05）；安慰劑組各時間點下肢水腫和腹圍相對于基線的變化均無統計學意義(P＞0.05)。中國肝硬化腹水II期臨床試驗，主要療效指標—體重變化量。對于肝硬化伴低鈉的患者在糾正低鈉，減輕腹圍和體重等癥狀上是有效的，說明腹水量下降，未發生嚴重不良反應。

綜上所述，托伐普坦作為一種新型非肽類選擇性AVPV2受體拮抗劑，能夠快速排出自由水，減輕水鈉潴留，及時糾正或預防低鈉血癥，使利尿劑可更有效使用。因此，該藥值得推廣應用于治療肝硬化腹水患者，達到清除腹水及感染，提高患者生存率，改善生活質量的目的。