氨酚待因片（Ⅱ）處方工藝研究及溶出度考察

吳曉盈　欒福成　徐增松　劉　麗　于　飛（.復旦大學生命科學學院　上?！?0438；.揚州諾瑞藥業有限公司　揚州　55）

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氨酚待因片（Ⅱ）處方工藝研究及溶出度考察

吳曉盈1欒福成2徐增松2劉麗2于飛（21.復旦大學生命科學學院上海200438；2.揚州諾瑞藥業有限公司揚州225252）

摘要：目的：篩選優化氨酚待因片（Ⅱ）的處方工藝。方法：通過處方設計篩選填充劑、粘合劑和崩解劑，以濕法制粒制備氨酚待因片（Ⅱ），以市售制劑在不同介質中的溶出曲線為指標，確定處方工藝。結果：采用優化處方工藝制備的氨酚待因片（Ⅱ）的溶出行為與市售制劑基本一致。結論：處方工藝合理，達到設計要求。

關鍵詞：氨酚待因片（Ⅱ）對乙酰氨基酚磷酸可待因處方工藝溶出度

氨酚待因片（II）為中等強度鎮痛藥，適用于各種手術后疼痛、骨折、中度癌癥疼痛、骨關節疼痛、牙痛、頭痛、神經痛、全身痛、軟組織損傷及痛經等，在癌癥治療中可作為“三階梯止痛療法”的第二階梯的復方麻醉鎮痛藥。本品鎮痛效果較好，副作用較輕，在臨床劑量下使用，不會產生明顯的身體依賴性和精神依賴性，成癮性相對較小，是一種安全、有效，質量可控的治療性藥物[1]。

氨酚待因片（Ⅱ）為復方制劑，每片含對乙酰氨基酚300mg、磷酸可待因15mg；其中磷酸可待因為麻醉藥品，為國家基本藥物、醫保目錄乙類藥品，質量標準收載于《中國藥典》2010年版二部。國外生產的對乙酰氨基酚與磷酸可待因復方制劑的產品較多，規格較多，國內生產廠家主要有國藥集團工業股份有限公司、汕頭經濟特區鮀濱制藥廠等企業。本文擬制備氨酚待因片（II）的處方工藝，并將自制制劑與市售制劑進行對比。

1　儀器與材料

1.1儀器：快速攪拌制粒機（常州市孟河制藥化工機械廠，GSL-100）；搖擺顆粒機（無錫市榮偉制藥機械廠，YKL60）；三維混合機（江陰市鑫?？萍加邢薰荆琒BH-20）；旋轉式壓片機（上海江南制藥機械有限公司，ZPY33E）；高效液相色譜儀（SHIMADZU， LC-20AD）；崩解時限測定儀（上海黃海藥檢儀器廠，LB-2B）；數字式酸度計（姜堰市新康醫療器械廠，PHs-29c）；硬度測試儀（上海黃海藥檢儀器有限公司，YPJ-200A）。

1.2材料：對乙酰氨基酚（天津博發藥業有限公司，批號：Y120394）；磷酸可待因（青海制藥廠有限公司，批號：20120202）；淀粉（山東聊城華陽醫藥輔料有限公司）；預膠化淀粉（湖州展望藥業有限公司）；聚維酮（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；羥丙基甲基纖維素（E50LV，上海昌為醫藥輔料技術有限公司）；硬脂酸鎂（浙江中維藥業有限公司）；滑石粉（廣西龍勝華美滑研發有限公司）。

2　方法與結果

2.1處方篩選及優化：本品規格為含對乙酰氨基酚300mg、磷酸可待因15mg，市售對照制劑平均片重353mg，圓形平片，直徑10mm，厚度5mm，參照市售參比制劑片重設計為353mg，其中主藥為315mg、輔料為38mg。

參照國外相關制劑的處方組成資料，同時保證功效齊備，處方簡潔、經濟的原則，擬定處方進行篩選，見表1。對顆粒成形、顆粒流動性、可壓性；片劑外觀、硬度、崩解時限、溶出度等項目進行考察，結果見表2。

表1　處方設計

表2　處方篩選考察項目

表3　處方5溶出度考察

結果表明：處方1顆粒松散，流動性差，不宜壓制成片；處方2顆粒流動性差，崩解時間過長；處方3雖能壓制成片，但片劑崩解快于對照樣品；處方4、5各項考察結果均較理想，處方5的溶出度結果與市售制劑相比，相似因子（f2=72/60），略好于處方4（見表3及圖1）[2]，故選擇處方5進一步進行研究。

2.2制備工藝：提前將處方量的羥丙基甲基纖維素加水溶脹，待溶脹完全后加入處方量的聚維酮溶解制成粘合劑溶液，將稱量好的對乙酰氨基酚、磷酸可待因、淀粉和預膠化淀粉充分混勻后，加入適量的粘合劑制成軟材，16目篩制粒，于60℃干燥，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂和滑石粉混勻。測定中間體顆粒的含量，壓制成片。

2.3溶出度考察

2.3.1按照優化的處方工藝制備連續3批中試規模樣品，參照《中國藥典》2010年版二部“氨酚待因片（Ⅱ）”項下的溶出度檢查的方法[3]進行考察，試驗結果見圖2。

2.3.2取1批次中試樣品，分別以水、HCl溶液（pH1.0）、pH4.5磷酸鹽緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液為溶出介質[4]，考察自制制劑與市售制劑的溶出行為，將自制制劑與市售制劑在不同溶出介質中的溶出曲線進行比較，結果見圖3。

結果顯示，研制的氨酚待因片（Ⅱ）處方經連續3批次中試試驗，樣品溶出均符合要求，溶出行為一致。在不同溶出介質中的溶出行為與市售制劑基本一致，質量與市售制劑相當，因此研制的處方合理，工藝可行，達到設計要求。

3　討論

本品主藥對乙酰氨基酚處方標示含量為300mg，占片重的85%，而對乙酰氨基酚原料多為大型結晶單斜晶系，用前粉碎，如不加輔料粘合性較差，極易裂片，不易成形，且對乙酰氨基酚在熱水中易溶，冷水中略溶，屬于高溶解性低滲透性藥物（BCSⅢ），因此改善本品的崩解和溶出行為有利于獲得高品質的產品。處方篩選中選用了淀粉和預膠化淀粉作為填充劑/稀釋劑，其中預膠化淀粉為淀粉的水解產物，既保持了淀粉的形狀，又改

善了其可壓性、流動性，不改變其崩解性，制成的片劑硬度、崩解性較好，釋藥速度快，有利于提高生物利用度。試驗證明其崩解作用已取代崩解劑[5]，從而使處方更為簡潔。

采用聚維酮與羥丙基甲基纖維素的混合溶液為粘合劑顯著提高了本品的溶出度。聚維酮（PVP）的水溶液作粘合劑制成的顆粒由于滲透到顆粒的內部，不僅表面具有親水性，壓片后水分易濕潤而滲入片劑的內部，崩解快，有利于藥物的溶出；而羥丙基甲基纖維素（HPMC）作為粘合劑可降低藥物的接觸角，使藥物易于潤濕，故能有效地改變片劑的二次崩解，從而顯著提高藥物的溶出度[6]。

參考文獻

[1]林乃洛.新的鎮痛藥安度芬（氨酚待因2號片）[J].廣東醫學，1995，16（11）：770-772.

[2]謝沐風.溶出度相似性的評價方法[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（4）：308-311.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：838.

[4]張啟明，謝沐風，寧保明，等.采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（12）：946-955.

[5]崔躍，焦曉升，張川，等.預膠化淀粉在固體制劑中的應用[J].中國醫藥指南，2011，9（15）：39-40.

[6]莊越，曹寶成，蕭瑞祥.實用藥物制劑技術[M].北京：人民衛生出版社，1999：73.

·臨床研究·

·綜述·

Formulation technology and Dissolution of Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）

Wu Xiaoying1Luan Fucheng2Xu Zengsong2Liu Li2Yu Fei2（1.School of Life Sciences Fudan University；2.Yangzhou Nuorui Pharmaceutical Co.,Ltd.）

Abstract：Objective:To optimize the formulation and technology of Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）.Methods: Screening fillers,adhesives and disintegrants,and wet granulation technology were finalized by comparing the tablets performance to the dissolution curves of the tablets in themarket in differentmediums as evaluation index.Results:Dissolution of the tablets prepared by the optimal formulation and technology is similar to the performance of the tablets in the market.Conclusions:The Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）prepared by optimized formulation technology are reasonable,and achieve the design requirements.

Keywords:Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）Paracetanmol Codeine Phosphate Formulation technology Dissolution

中圖分類號：R943

文獻標識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）01-0088-03