肝腎移植受者他克莫司血藥濃度正常范圍及其影響因素的初步研究△

李慧云　劉麗娟賴雁威（北京大學深圳醫院深圳518036）

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肝腎移植受者他克莫司血藥濃度正常范圍及其影響因素的初步研究△

李慧云劉麗娟*賴雁威（北京大學深圳醫院深圳518036）

摘要：目的：對肝腎移植受者他克莫司血藥濃度的正常范圍及其影響因素進行研究。方法：我院選取2012年7月～2014年12月接受肝腎移植手術治療的92例患者進行對他克莫司血藥濃度的臨床研究分析，在受者接受肝腎移植手術后，使用他克莫司與麥考酚酸酯與激素作用于受者機體，針對92例肝腎移植受體進行血液樣本取樣，測定血藥濃度。結果：在臨床檢測過程中，發現術后他克莫司血藥濃度波動較大（1.2～24ng/mL）；在血藥濃度檢測過程中發現，為達到藥效與他克莫司對身體毒副作用的均衡，隨著服藥調整次數的增加，他克莫司的血藥濃度增加（P<0.05）。結論：在臨床用藥過程中，若能找到他克莫司藥力與血藥濃度關系的規律，臨床給藥方案就會顯得更加合理。

關鍵詞：肝腎移植受者他克莫司血藥濃度

鈣神經素抑制劑他克莫司的臨床應用能夠有效地抑制器官移植術后的排斥反應，但其在治療過程中容易因治療劑量范圍內的血藥濃度波動引發多種毒副作用，在治療過程中要嚴格監測血藥濃度[1]。為研究他克莫司的血藥濃度對患者機體的影響，本人從2012年7月～2014年12月來我院接受肝腎移植治療的受者中取樣，對已完成的92例肝腎移植受者進行他克莫司的血藥濃度監測，現報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料：我院選取2012年7月～2014年12月接受肝腎移植手術治療的92例患者進行對他克莫司血藥濃度的臨床研究分析。患者根據個人意愿接受臨床研究，體檢數據表明，肝腎移植受者無腎功能缺陷、無機體嚴重感染、無HIV病毒攜帶。肝腎移植受者中男性50例，女性42例，年齡25～65歲，平均年齡（47.5±3.5）歲，肝腎移植受者中肝移植50例，腎移植42例，肝腎移植受者術后均服用他克莫司及配合治療藥物，在臨床治療期間未出現嚴重感染或排斥反應。

1.2方法

1.2.1他克莫司使用方法：在受者接受肝腎移植手術后，使用他克莫司與麥考酚酸酯與激素作用于受者機體，以抑制受者免疫系統的排斥，受者術后d1晚上開始口服他克莫司，初始劑量為2mg/次，2次/d，對受者的血液進行采樣，進行血藥濃度測定，對用藥量進行調整，其中目標谷濃度為7～10ng/mL。

1.2.2他克莫司血藥濃度的測定：為準確詳細了解他克莫司血藥濃度對療效的作用，我院醫師確定個體化的臨床用藥方案，針對92例肝腎移植受體進行血液樣本取樣。對受體進行血液采樣，于術后1周、2周、1月、2月、3月、6月、12月、2年進行回訪取樣。采樣方法為：受體取樣前一天晚6時口服他克莫司，檢測當天早6時服用他克莫司前抽取靜脈血3mL。受體血液檢測儀器為島津高效液相色譜儀和AB SCIEX串聯質譜儀，測定方法為高效液相色譜-串聯質譜法（HPlC-MS）。每個血樣檢測一次，如質控有異常重新測定。

1.3統計學方法：對數據庫的錄入及統計分析均通過SPSS19.0軟件進行。其組間構成比較用卡方檢驗，組間療效比較用等級資料的秩和檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義[2]。

2　結果

2.1在臨床檢測過程中，發現術后他克莫司血藥濃度波動較大（1.2～24ng/mL）。其中術后3～6個月血藥濃度波動于1.2～18.8ng/ mL，術后6～12個月血藥濃度波動于3.2～24ng/mL，術后1～2年血藥濃度波動于1.5～13.2ng/mL之間。

2.2在血藥濃度檢測過程中發現，為達到藥效與他克莫司對身體毒副作用的均衡，隨著服藥調整次數的增加，他克莫司的血藥濃度增加，詳見表1。

3　討論

在臨床應用中，他克莫司能夠有效地對器官移植患者的免疫系統起到抑制作用，臨床效果相當明顯，但它的缺點十分突出，毒害性較重[3]。他克莫司血藥濃度監測是常規工作之一，技術非常成熟，但影響其濃度波動的多因素分析，國內外報道的結果，多數只是基于小樣本的臨床患者，劑量-效應/毒副反應范圍并沒有完全遵循醫學統計學的基本原理，大多數結果來自非特異性免疫測定，提供的藥代動力學變異信息甚少[4]。

表1　服藥調整次數與血藥濃度的關系

本次研究中他克莫司應用于不同個體血藥濃度檢測過程中發現，他克莫司的藥代動力學差異較大甚至十分巨大，給藥劑量-效應/毒副反應不明顯，嚴重影響了他克莫司對不同個體的臨床免疫抑制效果。因此，從臨床流行病學的角度研究個體及個體間的劑量-效應/毒副反應關系，對他克莫司的臨床應用具有臨床實踐與理論意義。本研究結果表明，術后個體之間他克莫司血藥濃度波動較大（1.2～24ng/mL），為達到藥效與他克莫司對身體毒副作用的均衡，隨著服藥調整次數的增加，他克莫司的血藥濃度增加。因此我們認為他克莫司用于器官移植后抑制免疫排異效果非常明顯，但其缺陷在于個體及其個體間給藥劑量與血藥濃度的關系相差甚遠，嚴重影響了抑制排異效果的發揮。該結果與前人研究結果相符，令人信服[5]。

綜上所述，對臨床醫生來說，針對性地確定個體化臨床用藥方案，目前仍然是一個比較復雜的過程，若能找到他克莫司藥力與血藥濃度關系的規律，臨床給藥就會顯得簡單合理。

參考文獻

[1]叢文銘，陸新元，董輝，等.肝移植術后急性排異的病理類型與轉歸（附1120例次肝穿刺分析）[J].臨床與實驗病理學雜志，2011，7（2）：34-35.

[2]劉麗宏，馬萍，童衛杭，等.CYP3A5基因型和LC-MS/MS技術聯合指導他克莫司臨床個體化給藥[J].北京師范大學學報（自然科學版），2013，12（3）：20-22.

[3]毛秀梅，王聰，張弋.肝功能異常對肝移植患者術后他克莫司血藥濃度的影響[J].內蒙古中醫藥，2013，9（16）：13-15.

[4]許桐林，蔡衛華，胡進勇，等.肝移植術后患者他克莫司血藥濃度的比較[J].齊齊哈爾醫學院學報，2011，14（11）：32-33.

[5]李丹瀅，方蕓.CYP3A4-*18B基因多態性與他克莫司血藥濃度的相關性研究[J].藥學與臨床研究，2012，7（1）：36-37.

項目編號：JCYJ20140415162338816

·藥劑與工藝·

*通訊作者

基金項目：△深圳市科技創新委員會資助課題

中圖分類號：R657.3

文獻標識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）01-0084-01