重癥肌無力的治療進展

許啟伍，丁　婷

(銅陵市立醫院神經內科，安徽 銅陵 244000)

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重癥肌無力的治療進展

許啟伍，丁婷

(銅陵市立醫院神經內科，安徽 銅陵 244000)

重癥肌無力； 藥物治療； 非藥物治療

1895年Jolly提出“重癥肌無力(MG)”一詞的命名,歷經了100多年的探索歷程，最終發現神經-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體(AChR)受損的自身免疫發病機制，從而導致MG治療的不斷演變。MG重點累及神經肌肉接頭處突觸后膜上AChR，主要由乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)介導、細胞免疫依賴性、補體參與的獲得性自身免疫性疾病。另外，由于神經免疫檢測技術的進步，發現了一種突觸后膜肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗體有關的MG。MG的現代療法有膽堿酯酶抑制劑、胸腺切除和免疫治療等。目前仍然存在部分難治性MG病例，出現危象時危及患者生命，但總體來說，對于MG的治療已經取得較理想的效果。因而如何規范化治療十分重要。本文對MG的治療進展綜述如下。

1　藥物治療

1.1抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥可逆性抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)，常首選為MG患者治療，可改善肌無力癥狀?？鼓憠A酯酶藥主要通過抑制AChE的活性來增加突觸間隙乙酰膽堿的含量，但該類藥物不能阻止病程的潛在發展，只能暫時改善癥狀，故該類藥治療有一定的局限性，如眼肌型患者瞼下垂可改善，復視常存在，全身性患者癥狀可明顯好轉，但難以消除，但為進一步免疫治療爭取了時間。目前臨床最常用的藥物為溴化吡啶斯的明，其起效溫和平穩、作用時間較長(2～8 h)和逐漸減效，對延髓支配肌效果較好[1]。成人起始劑量為60 mg·次-1，每隔4～6 h 1次，以后逐漸增加到60～180 mg，3～4次·d-1；重癥MG患者可加至600～1000 mg·d-1，最大適宜劑量不超過120 mg·3 h-1，可以根據藥物反應調整劑量及間隔時間。達峰濃度時間為1～5 h，半衰期約為3.3 h[1]。主要不良反應包括腹瀉、腹痛和唾液過多等毒蕈堿樣反應。多數MG患者開始療效明顯，后期療效會逐漸減弱，因該類藥對免疫性機制無作用，加之用藥過量出現膽堿能危象，目前不主張長期使用。近年來，隨著藥物研究的進展，出現了膽堿酯酶抑制劑緩釋劑型。Sieb等[2]研究認為吡啶斯的明緩釋劑(SR-Pyr)能減少毒蕈堿樣反應和肌肉痙攣及肌無力癥狀的波動，顯著改善MG患者的生活質量。Monarsen(EN101)是一種反義DNA靶向AChE抑制劑，能選擇性阻止AChE-R mRNA的表達而有效提高MG患者的肌力，其治療MG的臨床試驗已初步顯示其有效性和安全性，但長期療效有待于進一步的研究來評估[3-4]。

1.2皮質類固醇

皮質類固醇可抑制AChR-Ab的合成，減少NMJ突觸后膜AChR免疫攻擊，可使終板再生及增加突觸后膜AChR。主要適應于抗膽堿酯酶藥難以控制或進展迅速的MG患者、中-重度MG患者(特別是老年男性患者)、胸腺切除術前準備或術后過渡期患者、MG病情惡化又不適于胸腺切除患者的治療。常用的腎上腺皮質激素療法有：1)大劑量遞減療法，常用甲潑尼龍沖擊療法，成人1000 mg·d-1，連用3～5 d，再以小劑量潑尼松維持治療[5]。優點是出現激素的不良反應可能性較小且肌無力癥狀改善較快；缺點是早期可能抑制突觸前膜突觸囊泡的釋放致肌無力加重，故只有在住院患者作好機械輔助通氣準備下才應用大劑量激素治療。2)小劑量遞增法，可從潑尼松15～20 mg·d-1開始，每2～3 d增加5 mg，如果無明顯加重，至50～60 mg·d-1，待肌無力癥狀改善后減量，直至隔日長期維持[1]。但糖皮質激素長期應用可能產生抵抗。Imai等[6]認為長期大劑量口服糖皮質激素不能確保MG癥狀的改善，因部分MG患者對糖皮質激素反應性較差，應減少其劑量，并聯合使用血漿置換或丙種球蛋白。黃瑩等[7]研究顯示全身型和眼肌型MG患者的糖皮質激素抵抗可能與糖皮質激素受體α-RNA的表達水平下降有關。而Kataoka等[8]研究認為口服糖皮質激素能緩解或明顯改善70%～80%的全身型MG患者，但其效果未經雙盲、安慰劑、對照試驗證實。糖皮質激素治療常見的不良反應有體質量增加、抑郁、高血壓、糖尿病、消化道潰瘍和無菌性骨關節壞死等，常需預防性對癥處理。

1.3細胞毒性免疫抑制劑

在治療過程中若出現下列情況需考慮加用或改用免疫抑制劑：1)腎上腺皮質激素療法不能耐受者或腎上腺皮質激素療法無效或療效緩慢者；2)胸腺切除術療效不佳者；3)腎上腺皮質激素減量后復發者；4)MG伴有胸腺瘤者。常用免疫抑制劑有：1)硫唑嘌呤，是一種烷基化衍生物，能阻擾核酸的合成，干擾T細胞和B細胞的繁殖，是臨床較常用協助糖皮質激素減量的藥物。但硫唑嘌呤亦有一些常見的不良反應如白細胞減少、血小板減少、胃腸道不適及肝腎功能異常等，需定期行實驗室檢查。少數MG患者存在先天性巰嘌呤甲基轉移酶(TPMT)缺陷，Lennard[9]強調在應用免疫抑制劑之前需測定TPMT來評估患者可能發生的威脅生命的嚴重骨髓抑制。因為硫唑嘌呤起效較慢，通常3～6個月起效，與激素聯合應用時，2種藥物應同時服用，能減少激素的維持劑量及不良反應，甚至有可能完全停用激素。環磷酰胺、環孢素A不良反應多且重,因此目前較少使用。2)麥考酚酸酯(mycophenol-ate mofetil，MMF)，是一種新的長效免疫抑制劑,具有起效快、不良反應少等優點，其免疫機制是阻斷嘌呤合成和抑制淋巴細胞的增殖。Ciafaloni等[10]認為使用MMF治療的MG患者，能更大程度地改善患者的肌力和提高MG評分(QMG)，并可減少血漿AchR-Ab水平，未見嚴重不良事件，偶有腹瀉、失眠和尿路感染等。Hehir等[11]對102名MG患者進行長期觀察，最后認為：①MMF既可以單獨使用，也能與潑尼松等聯合應用，單獨使用MMF 7～12個月，約60%的患者能達到理想狀態；②單獨使用25個月后，75%～80%患者能達到理想狀態；③配合潑尼松的應用則能有效減少潑尼松的使用劑量。3)他克莫司(FK506)，為一種強力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制神經鈣調蛋白，減少T細胞白介素-2(IL-2)的表達，抑制Th細胞的作用。胡超平等[12]研究表明，FK506能抑制炎性因子TNF-α和黏附分子的分泌，誘導和影響Th1和Th2細胞因子產生，從而達到改善肌無力的效果。Furukawa等[13]研究發現，FK506直接降低了MG患者IL-17表達，可能抑制Thl7等免疫活性細胞。Yoshikawa等[14]研究表明小劑量的FK506治療MG，可以改善肌無力癥狀，并能減少激素劑量，不良反應不明顯。4)利妥昔單抗，是一種新型的免疫抑制劑，其治療原理為與B淋巴細胞表面CD20結合引發B細胞溶解的免疫反應，從而刪除前B淋巴細胞和成熟B細胞。故對于耐藥性MG患者，利妥昔單抗可以顯示一定的療效。Zebardast等[15]研究發現，使用利妥昔單抗治療難治性MG患者，能減少其他免疫抑制劑的劑量及改善患者的臨床功能，能顯著降低血漿中AChR-Ab和MuSK抗體(MuSK-Ab)的滴度。Iorio等[16]認為可能MuSK-Ab陽性患者的抗體是分化時間較短的漿細胞產生IgG4，而利妥昔單抗的選擇性作用導致MuSK-Ab陽性者治療反應率高于AChR-Ab陽性及血清學雙陰性(dSN)的MG患者。5)Monarsen，是一種基因水平的靶向治療藥物，通過破壞AChE-R mRNA而選擇性減少AChR。Angelini等[17]報道在使用Monarsen(EN101)治療的16例MG患者中，14例患者臨床癥狀顯著改善。相對于使用溴比斯的明，大多數試驗患者QMG評分得到明顯改善。目前處于二期臨床實驗階段，需要做進一步研究以確定Monarsen的長期效果。

1.4大劑量免疫球蛋白

目前認為靜脈注射大劑量免疫球蛋白治療MG的機制是，外源性免疫球蛋白可使AChR-Ab的結合功能紊亂從而干擾異常的免疫反應。Sorgun等[18]研究認為免疫球蛋白作為一種輔助治療方法，其不良反應少，可減少激素劑量，適合于各種類型MG患者，尤其是激素治療加重時、各種危象、老年患者、胸腺切除術前準備、伴有高血壓病或糖尿病的MG等。免疫球蛋白[19]治療的成人常用劑量為0.5 g·kg-1·d-1,靜脈滴注，連用6 d為一療程，大多數患者靜脈滴注后10～15 d顯效，血漿AChR-Ab水平下降，第25天可以達到病前水平，有效作用可持續2個月。羅偉汀等[20]認為應用大劑量靜脈注射免疫球蛋白對MG危象患者進行治療，其起效快，臨床療效好，不良反應較少。Mandawat等[21]通過對1606名住院MG患者的研究發現，靜脈注射免疫球蛋白的短期療效與血漿置換療效相似，而長期療效比血漿置換差。Bril等[22]在一項84例中-重度的MG患者隨機、單盲、對照研究中，比較了免疫球蛋白和血漿置換療法治療的效果、耐受性、對治療反應性的比例、QMG評分及療效的持續時間，結果提示2組治療效果無差異，但免疫球蛋白的不良反應少于血漿置換。

1.5中醫中藥

祖國醫學在治療MG方面亦做了不少探索，積累了一定的經驗。張懷亮教授[23]認為本病屬中醫學的虛損證范疇，但它又不同于一般的虛證，是由于氣血虧耗，導致形體與功能都受到嚴重損害。治療上喜用黃芪、黨參以大補元氣之不足，輔之熟地、山萸肉、懷牛膝、巴戟天、仙靈脾等溫而不燥、補而不膩之品補益肝腎，取得了一定的效果。祖國醫藥應加強有效方藥的藥理毒理研究，才能充分發揮中醫藥的優勢。

2　非藥物治療

2.1血漿置換法

通過正常人血漿或血漿代用品交換患者的血漿，可以清除循環血漿中的AChR-Ab及免疫復合物等，適用證有：肌無力危象MG患者、胸腺摘除手術前準備、難治性MG患者、不能耐受糖皮質激素不良反應且對血漿置換治療極佳的MG患者。每次可置換血漿50 mL·kg-1，共5次，持續1～2周；血漿置換起效快，但不持久，多數在血漿置換后1～2周改善，療效可維持2～8周[24]。Pittayanon等[25]觀察認為，血漿置換與免疫球蛋白療法相比較，2種療法安全性相當，治療效果的差異無統計學意義。但血漿置換是一種復雜的技術，其費用昂貴，并發癥多，包括局部感染、導管相關性感染、低血壓和凝血障礙等，較免疫球蛋白療法多見，從而限制了它的應用。

2.2胸腺放射治療

深部60鈷放射治療適合于高齡患者和不適合胸腺摘除者，因其療效不肯定、容易損傷胸腺臨近組織，這種方法現已經不用。目前主要使用小劑量全身照射法。

2.3手術治療

2.3.1胸腺切除術

胸腺主要功能是免疫調節和免疫耐受，與MG發病密切相關。Spillane等[26]認為胸腺切除術是一種常用的治療方法，且MG患者幾乎總是伴隨胸腺瘤，術后大部分患者臨床癥狀得到改善，其中約34%實現完全的穩定緩解，另外33%經藥物治療緩解，且激素使用量下降。張其剛等[27]研究顯示胸腺淋巴細胞Fas基因外顯子-6某些位點發生突變，所編碼的Fas蛋白跨膜區變異或缺乏跨膜結構和功能的改變可能是MG發生的主要原因。但張航等[28]研究顯示胸腺瘤的生物學特性與MG的發生無直接相關性，Fas基因和蛋白結構的變異可能是MG發生的直接原因，進一步研究發現，血清可溶性Fas(sFas)水平可能作為評價病情和療效的客觀指標。Cufi等[29]研究發現MG與胸腺瘤的發生有密切關系，目前胸腺瘤致MG的機制仍不完全清楚，但胸腺瘤相關的MG患者血漿中出現高水平的anti-IFN-I(抗干擾素-1)中和抗體，推測其機制與病毒感染有關。鄭曉芬等[30]發現，MG患者伴發胸腺瘤比率為31.8%。胸腺切除術適用于任何年齡的伴有胸腺瘤MG患者、全身型女性MG患者及藥物治療困難者。胸腺切除術為非胸腺瘤MG多學科治療的一部分，胸腺切除術治療MG是有效和安全的。但Huang等[31]研究結果表明，伴有胸腺瘤肌無力患者和非胸腺瘤MG患者，手術時2組患者平均年齡基本一致，對改善肌無力效果類似。

2.3.2胸腔鏡胸腺切除術

近年來，隨著胸腔鏡技術的發展和成熟，胸腔鏡手術以其創傷小、恢復快等優勢，已成為多數胸外科醫生首選的治療方法。Christison Lagay等[32]研究認為，胸腔鏡胸腺切除術為青少年進展性、藥物難治性MG患者提供了一種安全、有效的輔助治療，與傳統開胸胸腺切除術相比，其圍術期并發癥少，但在中、長期治療改善大多數患者肌無力的癥狀上，2種方法相當，且有近50%患者處于無癥狀狀態。但在手術時間的選擇上仍有爭議。

2.3.3機器人胸腺切除術

Ismail等[33]認為對于邊界清楚的胸腺瘤，機器人胸腺切除術是安全的，且短-中期效果優越。機器人胸腺切除術適合于大多數MG患者或胸腺瘤患者，由于其創傷小，不良反應少，已越來越受到人們的關注。隨著科技的進步，其比傳統的手術治療具有更大的潛力。

2.4干細胞移植治療

干細胞移植治療近年被應用于全身型MG和MG危象患者。劉紅艷等[34]研究認為干細胞移植可調節機體的免疫系統，從而降低血清AChR-Ab水平，抑制細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)的表達，為治療MG提供了重要的理論依據。Yu等[35]研究認為人類骨髓間質干細胞(hMSC)移植能減輕實驗性自身免疫性MG大鼠模型臨床癥狀，其潛在的機制可能為hMSC與T淋巴細胞直接接觸，上調T淋巴細胞的表達水平，并能分泌一些具有生物活性細胞因子有關。hMSC還能調節其他免疫細胞如自然殺傷細胞、樹突狀細胞和B細胞的功能。目前骨髓干細胞移植治療難治性MG還處于臨床探索過程。

3　展望

盡管目前治療MG的方法較多，但還沒有一種方法可適用于所有的MG患者，沒有一種治療手段單獨使用就能夠很好地治療MG患者并獲得穩定而持久的療效，尤其對于全身性難治性MG患者，應根據患者情況選擇個體化的治療方法。但是，隨著廣大醫務工作者對MG研究的不斷深入，MG的治療方法會日益成熟，會不斷地為MG患者提供更多、更好的治療方法。

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(責任編輯：鐘榮梅)

2015-10-24

R746.1

A

1009-8194(2016)07-0104-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.07.039