邊緣性腦炎相關抗體研究進展

天津市第一中心醫院（300192）郭潔 宋揚 姚楊

1 概述

邊緣性腦炎的最大特點就是嚴重的損害患者的短期記憶。邊緣性腦炎經常會導致精神行為的異常，比如焦慮、絕望、易激惹、人格改變、瞻望、叢集性頭痛及繼發性癲癇。這些癥狀可能會持續數周至數月，但是可能會在某段時間內加重。邊緣性腦炎神經病理包括單核炎癥細胞轉移、神經元的丟失、海馬和杏仁核的神經元變性[1]。許多病人表現為伴隨小細胞肺癌、乳腺癌、畸胎瘤等副腫瘤綜合征。神經癥狀往往在惡性腫瘤發生后出現，但是有一些邊緣性腦炎也是不伴隨惡性腫瘤的發生。邊緣性腦炎的臨床表現是多樣的，所以經常會發生誤診，但是神經影像和抗神經元抗體的檢測可以有助于診斷該疾病的診斷[2]。腫瘤切除或者化療后邊緣性腦炎是可以治愈的，所以早期診斷至關重要。下面介紹邊緣性腦炎的一些抗體及診斷方法。

2 抗體

2.1 抗神經核抗體（I型） I型（抗Hu抗體）可識別神經核內表達的與RNA偶聯的蛋白超家族。其中一種蛋白，HuD，是表達在小細胞肺癌癌細胞內的，具有誘發免疫反應的作用。最常見的與HuD 相關的副腫瘤綜合征是神經感覺性障礙，邊緣性腦炎占這些副腫瘤綜合征的10%。其他副腫瘤綜合征包括腦干腦炎、小腦運動失調、運動神經元疾病、不自主性神經病等等。四分之三的表達Hu 抗體的病人有小細胞肺癌，但在同時有邊緣性腦炎和小細胞肺癌的患者中只有50%表達該抗體[3]。與Hu抗體相關的副腫瘤腦脊髓炎預后不良，治療腫瘤是最重要的方法。

2.2 抗Ma2 Ma蛋白在mRNA表達的過程中具有重要的作用。這種蛋白表達在神經元、抗Ma相關副腫瘤疾病的腫瘤細胞、睪丸干細胞中。Ma2是重要的自身抗體，但是Ma1和Ma3也可以在40%的患者中測得。許多抗Ma2陽性的患者可在和MRI上表現為下丘腦、丘腦、中腦和顳葉的異常信號影，神經病理研究發現在病人外周血及組織間隙中存在大量的T及B淋巴細胞。50歲以下抗Ma2相關邊緣性腦炎的男性患者通常伴有小管內干細胞癌，即使腫瘤標志物及影像學上未發現腫瘤的標志。抗Ma2通常在患有睪丸干細胞癌的男性患者體內測得，但是也可以發生在非小細胞肺癌、乳腺癌及其他腫瘤中，故如果沒有其他類型的腫瘤或者出現睪丸的增大，睪丸切除是最好的選擇。20%的邊緣性腦炎患者體內測得Ma2抗體，這些病人下丘腦及腦干的神經功能缺損。下丘腦功能缺損包括高血壓、快動眼睡眠障礙、尿崩癥、糖尿病、癥狀性癲癇等等。2/3的表達Ma2抗體的邊緣性腦炎患者在免疫治療和腫瘤切除后癥狀可改善[4]。

2.3 CRMP抗體 CRMP-5抗體與許多疾病癥狀相關，包括小腦性共濟失調、腦脊髓炎、帕金森綜合征、視網膜病變、視神經疾病、感覺障礙、顱神經疾病等等[5]。邊緣性腦炎和舞蹈癥之間的聯系證明了CRMP-5抗體是邊緣性腦炎相關的一個重要抗體。許多CRMP-5抗體相關的邊緣性腦炎患者的臨床表現、影像學表現及神經病理檢查都與其他副腫瘤相關邊緣性腦炎表現不同[6]。CRMP-5抗體可以在許多表現為多病灶皮質疾病的邊緣性腦炎中測得，這些患者往往患有小細胞肺癌及其他惡性腫瘤，但是有10%的患者體內沒有腫瘤的征象[7]。

2.4 雙載蛋白抗體 雙載蛋白抗體最初是在患有乳腺癌的女性患者中發現的，但是這種抗體往往和許多神經系統疾病相關。三分之一表達雙載蛋白抗體的患者可同時測得其他抗體，這個可以解釋邊緣性腦炎臨床表現的多樣性[8]。但是很少在伴隨小細胞肺癌的邊緣性腦炎患者體內測得這種抗體，這些患者體內經常可以檢測到和邊緣性腦炎相關的抗Hu抗體和VGKC抗體同時存在。許多邊緣性腦炎患者臨床癥狀在腫瘤切除、雙載蛋白抗體清除后得到明顯的改善，這個研究從側面說明了雙載蛋白在邊緣性腦炎發病機制中具有重要的作用[9]。

2.5 電壓門控鈉通道抗體（VGKC抗體） 表達VGKC抗體的邊緣性腦炎患者臨床表現多為復雜部分性癲癇發作、快動眼睡眠障礙、運動障礙，極少表現為頭痛、意識障礙等，這些病人經常表現為低鈉血癥。這些病人的腦脊液白細胞計數經常是正常的，可能出現輕度的淋巴細胞的增高[10]。在影像學上，經常發現MRI上海馬和杏仁核的異常，也可以出現基底節區信號的異常。表達VGKC抗體的許多患者并沒有惡性腫瘤，但是伴隨小細胞肺癌、惡性腫瘤和前列腺癌的患者體內也可測得該抗體[11]。VGKC相關性邊緣性腦炎應該通過靜脈注射高劑量的甲強龍治療，甲強龍沖擊治療后患者可能對靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換有很好的反應。雖然患者治療效果良好，但是雙側顳葉萎縮及記憶力受損往往得不到改善。臨床癥狀的改善和抗體濃度的下降成正比。抗VGKC抗體也可在神經性肌強直及馬方綜合征的患者體內發現。馬方綜合征樣邊緣性腦炎通常表現為幻覺、精神錯亂、記憶力受損、失眠、肌纖維顫動等等，而病人的MRI及腦脊液檢查往往是正常的。這些病人往往沒有潛在的腫瘤，但是馬方綜合征往往伴隨著胸腺瘤和其他惡心腫瘤的發生。VGKC相關邊緣性腦炎往往可出現自發性活動過度或者神經性肌強直。VGKC可以通過放射免疫計數測得，其作用于海馬神經元細胞膜表面的Kv1.1、Kv1.2、Kv1.6鈉通道，而這些鈉通道是與海馬調節學習和記憶相關的。邊緣性腦炎患者血清中VGKC主要作用于Kv1.1，而馬方綜合征的患者體內的VGKC抗體主要是作用于Kv1.2、Kv1.6鈉通道中，這就解釋了為什么有些患者只出現中樞神經系統癥狀而不出現外周神經損害癥狀。在神經肌強直和馬方綜合征患者體內的VGKC抗體滴度遠低于邊緣性腦炎的患者體內的滴度。

2.6 N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體（NMDAR抗體） NMDAR抗體最早是在伴隨卵巢畸胎瘤的嚴重但對治療反應良好的邊緣性腦炎年輕女性患者體內測得。這些病人一般起病急，病情嚴重，出現嚴重的精神癥狀，包括人格改變、偏執、被害妄想癥等，進行性遺忘也經常出現。其他特點包括復雜部分性癲癇、意識程度下降、運動障礙、肌陣攣等等。許多表達NMDAR抗體的患者都患有卵巢畸胎瘤，但是70%是良性的。這些患者腦脊液可出現淋巴細胞增高，測得寡克隆區帶[12]。患者腦MRI常常表現為正常的，但是也可以出血T2和FLAIR序列上顳葉內側、腦皮質其他病灶、小腦和腦干的異常信號。神經病理可發現海馬區小膠質細胞增生和神經元變性，可能這些改變遠不止海馬區。這種邊緣性腦炎不同于其他類型，病人外周血及組織間隙中的T淋巴細胞往往是增高的。血清和腦脊液中的NMDAR抗體直接與海馬神經元細胞膜表面的抗原結合，促進下游的蛋白激酶反應，從而表達生物學作用。研究表明表達NMDAR的邊緣性腦炎臨床癥狀在清除抗體、切除腫瘤、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑治療后往往能夠得到良好的改善[13]。

2.7 神經元表面抗原抗體 在多個不伴隨副腫瘤綜合征的男性邊緣性腦炎或者多灶性腦炎患者體內發現了抗腺苷酸激酶抗體，這些患者的臨床表現和影像學表現和表達抗NMDAR抗體的邊緣性腦炎患者相似，這些患者一般患有畸胎瘤或者胸腺瘤，腫瘤切除后患者臨床表現可改善[14]。

2.8 其他副腫瘤抗神經元抗體 許多研究還發現了除了上述抗體外的許多副腫瘤抗神經元抗體，比如抗神經元抗體2型和3型，這些抗體可能與邊緣性腦炎引起的腦功能缺損及癡呆相關，但是臨床癥狀和神經病理表明邊緣性腦炎病灶可能不僅僅在邊緣系統[15]。研究發現在一個邊緣性腦炎伴隨小細胞肺癌患者體內測得與BR絲氨酸/蘇氨酸激酶2受體相關抗體[16]。

3 結語

邊緣性腦炎是一種嚴重，臨床表現多樣但是可以治愈的自身免疫性疾病，目前缺乏特異性診斷方法，所以常容易被誤診[17]。這種疾病常伴隨腫瘤的發生，腫瘤切除或者抗體清除對其具有良好的治療效果，所以早期診斷對其預后具有重要的作用。目前許多研究表明腦脊液及血清中的神經抗體對該疾病的診斷具有一定輔助作用，但是目前缺乏特異性抗體。因此，邊緣性腦炎特異性抗體的研究至關重要[18]。