右美托咪定在顱內動脈瘤夾閉術的應用進展

王雯霞，馬龍先

(南昌大學a.研究生院醫學部2014級； b.第一附屬醫院麻醉科，南昌 330006)

右美托咪定在顱內動脈瘤夾閉術的應用進展

王雯霞a，馬龍先b

(南昌大學a.研究生院醫學部2014級； b.第一附屬醫院麻醉科，南昌 330006)

顱內動脈瘤夾閉手術過程中，麻醉和手術操作等強烈刺激往往會引起循環系統的劇烈波動，甚至造成動脈瘤的破裂出血，直接影響手術的成敗和患者的預后。因此，麻醉醫生需要在手術過程中與術者密切配合，尤其要做到盡量維持患者血流動力學的穩定，減輕圍術期傷害性刺激引起的應激反應，提高手術的安全性。右美托咪定是一種新型的具有高度選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、鎮痛、催眠、抗焦慮和解交感作用，對呼吸無明顯影響，有利于維持血流動力學穩定，不會造成蘇醒延遲，并有一定的腦保護作用，目前廣泛地應用于顱內動脈瘤夾閉術患者，可以減少動脈瘤破裂和再出血等不良反應的發生，是一種良好的麻醉輔助藥物。本文就右美托咪定在顱內動脈瘤夾閉術患者的應用進行綜述，為臨床提供一定的參考和理論基礎。

右美托咪定； 顱內動脈瘤夾閉； 麻醉

顱內動脈瘤的發病率正在全世界范圍內增加[1]，動脈瘤性蛛網膜下腔出血(SAH)因其較高的病死率和永久致殘率已成為全球健康的負擔。有研究表明，我國SAH 30 d的病死率高達42%，而顱內動脈瘤夾閉術與血管介入手術相比，能更好地減少動脈瘤再出血[2]，是治療SAH的一種重要方法。右美托咪定是有高度選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜、催眠、抗焦慮、鎮痛以及解交感作用，本文就右美托咪定在顱內動脈瘤夾閉術患者的應用進行綜述。

1 鎮靜、催眠和鎮痛作用

α2-腎上腺素受體除了藍班核和脊髓外，還廣泛地分布于中樞神經系統而調節內源性中樞兒茶酚胺的釋放。在中樞神經系統中，激活的突觸后α2-腎上腺素受體主要是通過Gi蛋白激活G蛋白偶聯的內向整流型鉀通道產生超極化，突觸前的α2-腎上腺素受體則通過抑制Ca2+內流減少神經遞質的釋放。而在藍斑核的去甲腎上腺素能神經元中，α2-腎上腺素受體作為自受體既能減少去甲腎上腺素的釋放又可以誘導產生突觸后超極化[3]。右美托咪定通過興奮脊髓和外周α2-腎上腺素能受體，參與鎮痛作用，通過作用于腦干藍斑核內的α2A-腎上腺素能受體，產生鎮靜催眠、抗焦慮作用[4]。與傳統的鎮靜藥物如苯二氮卓類和丙泊酚不同，右美托咪定不是依賴于GABA(γ-氨基丁酸)系統的激活，而是通過調節藍斑核神經元在睡眠和清醒過程的放電，產生類似自然睡眠樣鎮靜狀態，使患者能夠很好地在睡眠和清醒之間轉換，在停止刺激后又能很快再次入睡，右美托咪定的這種優勢便于根據患者的鎮靜深度來調整適當的藥物濃度[5]。對于開顱手術，右美托咪定0.2～0.5 μg·kg-1·h-1靜脈泵注即可達到滿意的鎮靜[6]。在顱內動脈瘤夾閉手術麻醉過程中應用右美托咪定可以減少丙泊酚等靜脈麻醉藥的用量，降低吸入麻醉藥的最低肺泡有效濃度(MAC)值，同時其鎮痛作用可以與阿片類藥物協同，從而起到更好的鎮痛效果[7-8]。此外，顱內動脈瘤夾閉術后患者在重癥監護病房(ICU)停留期間給予右美托咪定適度鎮靜治療，有利于減輕術后疼痛及氣管導管、機械通氣、尿管等不良刺激導致的應激反應，且在達到靶目標鎮靜的同時，患者能在刺激下被喚醒，不影響臨床醫生對患者神志的判斷[9]，可以減少阿片類藥物的使用和對認知功能的損害，同時在鎮靜狀態下自然睡眠的保持可能加速患者在ICU的恢復時間[10-11]。

2 對呼吸的影響

相比于阿片類藥物和其他靜脈及吸入麻醉藥，右美托咪定對呼吸的影響較小，僅類似于深度睡眠對呼吸的影響。患者在長期接受右美托咪定輸注時，并沒有明顯影響呼吸或氣體交換[12]。其原因可能是α2-腎上腺素受體廣泛分布于大腦藍斑核中，參與對呼吸和睡眠的調節。當高碳酸血癥時可以使藍斑核激活，進而興奮呼吸中樞，避免發生嚴重的呼吸抑制[13]。Belleville等[14]發現右美托咪定可以造成輕微的高碳酸血癥和通氣不足以及早期短暫的氧耗增加，僅有輕微的呼吸抑制作用，表現為潮氣量減低，呼吸頻率無明顯變化，對pH、動脈血氧分壓影響甚微。即使大劑量使用右美托咪定也很少出現呼吸性酸中毒或中樞性呼吸驟停[13]。Ebert等[15]對健康志愿者的一項研究顯示，靶控輸注右美托咪定8 ng·mL-1(為靜脈劑量的5～8倍)，仍能維持呼吸驅動力，SpO2可以維持在正常范圍內。另外，右美托咪定可以通過激動中樞α2-腎上腺素受體使肺血管舒張，肺動脈壓和肺血管阻力降低，動脈血氧飽和度和動脈血氧分壓上升，進而改善圍術期低氧血癥[16]。同時，右美托咪定還具有良好的抗炎作用，可通過降低血清多種炎性因子水平，抑制其介導的炎癥反應，而減輕肺水腫，降低肺表面活性物質的活性，從而改善肺組織順應性[17]，達到改善圍麻醉期呼吸功能的效果。除此之外，由于傳統的鎮靜藥如苯二氮卓類和丙泊酚等以及阿片類鎮痛藥瑞芬太尼等對呼吸有一定的抑制作用，而右美托咪定可以減少這些藥物的用量，一定程度上也減輕了對呼吸的影響。因此，這一特性使右美托咪定有利于在顱內動脈瘤夾閉手術患者術中和術后的應用。

3 穩定血流動力學作用

高血壓是顱內動脈瘤破裂和再出血的一個最重要的因素[1]，與SAH的高病死率有密切聯系[2]。顱內動脈瘤夾閉手術分離瘤體時為便于手術操作和清晰暴露視野，減少術中出血，常要求進行控制性降壓，保持患者血壓在可接受的低限范圍，一旦瘤體夾閉，應逐步將收縮壓提升至術前水平或稍高于術前，以免腦缺血發生。顱內動脈瘤破裂患者圍術期急性高血壓發生率高，46.3%的患者血壓在150～200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，10%的患者血壓甚至超過200 mmHg[9]。有試驗[2]證明將顱內動脈瘤患者收縮壓降低至140 mmHg可以減少再出血，同時并不增加腦缺血性并發癥的風險。右美托咪啶可以抑制去甲腎上腺素釋放，有效減輕機體應激反應；激活延髓α2-受體興奮迷走神經引起心率和血壓的下降。此外，右美托咪定并不引起臨床上的顱內壓(ICP)和腦灌注壓(CPP)改變[5]，可以安全地用于顱內動脈瘤夾閉手術患者。錢正霞等[18]研究證明，對動脈瘤合并高血壓患者，圍術期應用右美托咪定除有鎮靜鎮痛作用外，可以降低心率、血壓，穩定血流動力學，使麻醉更平穩，降低動脈瘤破裂風險。在顱內動脈瘤夾閉手術過程中，實施控制性降壓時，靜脈持續泵注適量右美托咪定，能快速達到降壓要求，降壓期間無嚴重低血壓和心動過緩發生[19]，停止降壓后血壓未見明顯升高，同時可以減少血管擴張藥的用量[20]。但應注意的是，右美托咪定對血壓的影響具有雙相作用和劑量依賴性，高劑量(1～2 μg·kg-1)快速輸注時由于直接刺激血管α2-受體引起血管收縮，進而導致血壓一過性升高[21]，同時在負荷劑量和高濃度的維持劑量(>0.7 μg·kg-1·h-1)下心動過緩的風險也會顯著增加[22]，因此，Chen等[16]建議臨床應用右美托咪定時應選擇低劑量(負荷劑量0.3 μg·kg-1，維持劑量0.2～0.3 μg·kg-1·h-1)緩慢給藥，盡量避免此類不良反應的發生。

另外，麻醉誘導也可以導致動脈瘤破裂，這種情況比較罕見(1%～2%)，患者往往預后很差，病死率高達75%[1]。在麻醉誘導和蘇醒期的插管、吸痰和拔管等操作對患者的氣道局部產生刺激，引起交感神經系統興奮，患者會出現咳嗽以及心率加快、血壓升高等循環系統的劇烈波動，這些不良反應均可引發手術部位出血，造成出血性并發癥。因此，顱內動脈瘤夾閉手術對麻醉的要求非常高，圍術期血流動力學的穩定十分關鍵。有文獻[23]報道在顱內動脈瘤夾閉手術麻醉誘導前，單次靜脈泵注右美托咪定0.8μg·kg-120 min有利于維持患者麻醉和手術期間血流動力學的穩定，且不增加不良反應。在顱內動脈瘤夾閉手術麻醉蘇醒期使用右美托咪定，能夠穩定循環系統，減少嗆咳反射，使患者能更好地耐受氣管導管，對氧合無明顯影響，能提高麻醉蘇醒質量，不延長蘇醒和拔管時間，讓患者安全地度過蘇醒期[24]，并且能夠降低患者術后的認知功能損害癥狀，促進患者術后認知功能的恢復[25]。

4 腦保護作用

在顱內動脈瘤夾閉手術操作過程中，暫時阻斷載瘤動脈和血管夾的使用會引起腦血管痙攣和載瘤動脈狹窄，進而導致腦缺血性損傷；動脈穿透損傷、瘤體夾閉錯誤以及過度牽拉腦組織等不恰當的操作也可造成相應部位的腦缺血性損傷和神經功能障礙；此外，動脈瘤夾閉不完全和動脈瘤頸部的殘余可能對神經功能也有一定的影響[26]。因此，對于顱內動脈瘤夾閉手術患者，更應該盡量避免使用對腦功能有損害的藥物。眾所周知，氧自由基通過脂質過氧化等一系列病理過程參與神經組織的損傷[27]，而有學者[28]發現在顱內動脈瘤夾閉術中應用右美托咪啶可增加患者血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，提高機體清除氧自由基的能力，同時降低丙二醛(MDA)含量，減少自由基損傷程度，具有一定的神經保護作用。有學者[29-30]通過動物試驗總結出右美托咪定介導的神經保護作用的機制可能有以下幾點：1)右美托咪定可以減少腦血流量；2)右美托咪定并不會導致腦缺血-再灌注損傷所誘導的谷氨酸(Glu)的釋放，反之可以通過激活突觸前α2A-受體，抑制Ca2+內流，劑量依賴性減少Glu的釋放；3)右美托咪定作為α2-受體激動劑，能夠通過細胞外信號調節激酶的激活而發揮神經保護作用；4)右美托咪定還可以減少腦缺血時TNF-α和IL-1β的增加，即通過興奮α2-受體來抑制神經炎癥反應，借此來達到對神經的保護。Mantz等[31]也報道右美托咪定與一些揮發性麻醉藥不同，目前沒有發現有促進細胞凋亡作用。右美托咪定通過抑制Na+和延遲K+的內向整流電流這一機制來抑制神經元電活動；能夠提高抗凋亡因子Bcl-2水平，同時可以增加某些參與神經保護作用的生長因子如表皮生長因子和腦源性神經生長因子的表達，從而抑制凋亡和改善腦神經元生存，是神經外科手術一種重要的麻醉輔助藥物。

綜上所述，右美托咪定因其可以在沒有明顯呼吸抑制的基礎下產生良好的鎮靜、催眠和鎮痛作用，且在停藥后能快速蘇醒，同時能夠減少去甲腎上腺素的釋放而降低心率、血壓，維持圍術期血流動力學的穩定，加之對神經有一定的保護作用這一優勢，可以相對安全地在顱內動脈瘤夾閉手術患者圍術期廣泛應用，減少動脈瘤破裂等不良反應的發生。但是，本綜述存在一定的缺陷，如有些結論是在對動物模型或健康志愿者的試驗下所獲得的，針對于人體或患者的準確性還有待研究；臨床上在使用右美托咪定發揮不同的作用時，醫生還應根據臨床經驗和患者個體差異靈活掌握具體的安全劑量，未來還應該加強這方面的研究。

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(責任編輯：鐘榮梅)

Progress in Application of Dexmedetomidine in Clipping of Intracranial Aneurysm

WANG Wen-xiaa,MA Long-xianb

(a.2014GradeofMedicalDepartmentofGraduateSchool； b.DepartmentofAnesthesiology,theFirstAffiliatedHospital,NanchangUniversity,Nanchang330006,China)

In the process of the intracranial aneurysm clipping,anesthesia and surgery tend to cause severe fluctuation of cardiovascular system and even result in aneurysm rupture,which directly affects success of operation and prognosis of patients.Therefore,anesthesiologists need to work closely with surgeons to stabilize the hemodynamics,reduce the perioperative nociceptive stimulation-induced stress response,and improve the safety of operation.Dexmedetomidine(DEX) a highly selective α2-adrenergic agonist,exerts sedative,analgesic,hypnotic,anxiolytic,sympatholytic and neuroprotective effects,and has no obvious influence on respiration.Furthermore,DEX treatment is conductive to the hemodynamic stability and does not prolong the recovery time.As a good auxiliary anesthetic drug,DEX is widely used in patients with intracranial aneurysm clipping for reducing the adverse reactions such as aneurysm rupture and rebleeding.This paper reviews the application of DEX in patients with intracranial aneurysm clipping and provides reference and theoretical basis for clinical practice.

dexmedetomidine; intracranial aneurysm clipping; anesthesia

2016-09-09

王雯霞(1991—)，女，碩士研究生，主要從事神經外科麻醉與神經阻滯麻醉的研究。

馬龍先，主任醫師，E-mail:mlongxian@163.com。

R614

A

1009-8194(2016)12-0103-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.12.041