長鏈非編碼RNA在腫瘤中的研究進展

汪 芮，張 欣，王傳新

(山東大學齊魯醫院檢驗科，山東 濟南 250012)

長鏈非編碼RNA在腫瘤中的研究進展

汪 芮，張 欣，王傳新

(山東大學齊魯醫院檢驗科，山東 濟南 250012)

長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一類轉錄本長度超過200核苷酸，無開放閱讀框架的非編碼RNA分子，可通過轉錄調控、染色質修飾、X染色體沉默等多種重要的調控作用，參與多種疾病的發生、發展。研究發現，lncRNA參與調控腫瘤細胞內多種生物學過程，有望成為新型的腫瘤診斷和預后分子標志物及藥物作用靶點。本文就lncRNA在腫瘤中的最新研究進展作一綜述，以期為腫瘤的臨床診斷和治療提供新的思路。

長鏈非編碼RNA；分子標志物；腫瘤

長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)最初被認為是不具有生物學功能的基因轉錄“噪聲”，而為學者所忽略。然而近來發現這些基因組的“暗物質”作為一種新型調控樞紐在生命活動中發揮著廣泛的調節作用，并迅速成為研究的熱點之一。腫瘤的發生是一個多因素、多步驟的復雜過程，基因的表達改變在其中發揮著重要的作用。其中lncRNA作為熱點研究分子在多種類型的腫瘤中存在異常表達，有望成為新型的腫瘤診斷和預后指標及藥物作用靶點。本文旨在介紹lncRNA與腫瘤發生發展的關系及其在腫瘤診斷和治療中的應用價值，以期為腫瘤的臨床診斷和治療提供新的思路。

1 lncRNA簡介

lncRNA是轉錄本長度超過200個核苷酸且不具備蛋白質編碼功能的核苷酸片段，位于細胞核或細胞質內，表達具有組織和時空特異性。大部分lncRNA與蛋白編碼基因相似，5’端存在帽狀結構，并存在選擇性剪切過程，有兩個以上的外顯子[1]，60%的lncRNA存在polyA尾結構[2]。與蛋白編碼RNA相比，lncRNA保守性較差、豐度較低。根據lncRNA在基因組中的位置，可將其分為5類：①正義lncRNA；②反義lncRNA；③內含子lncRNA；④雙向lncRNA；⑤基因間lncRNA[3]。

隨著高通量測序及基因芯片技術的發展，大量的lncRNA被發現，其作用機制的研究也有一定的進展。lncRNA能通過與特定的蛋白質結合形成復合物，再與其他的蛋白質或DNA結合，進行對基因表達的調控。目前部分研究闡釋了lncRNA的作用機制，并構建了lncRNA的作用模型，主要包括：信號lncRNA(signal lncRNA)、誘導lncRNA(decoy lncRNA)、支架lncRNA(scaffold lncRNA)、引導lncRNA(guide lncRNA)和增強子lncRNA(enhancer lncRNA)。Signal lncRNA主要作為細胞接受刺激后的信號分子調節轉錄過程[4]。Decoy lncRNA存在一定數量的功能位點，誘導轉錄調節因子，如轉錄因子、催化蛋白等與之結合，使轉錄過程中可用的調節因子減少，進而調節基因的表達[5]。Scaffold lncRNA提供蛋白質與蛋白質結合的平臺，促使其形成復合物，發揮生物學功能。Guide lncRNA主要引導蛋白質復合物到達特定的基因區域發揮功能[6]。Enhancer lncRNA轉錄自增強子區域，目前研究認為可能與染色體的三維結構有關，也有假說認為增強子lncRNA只是起捆綁作用，在增強子區域合成卻不釋放，與相應的蛋白質結合使其作用于增強子[7]。相對于蛋白編碼基因，lncRNA的研究尚在起步階段，隨著更多研究手段的出現，對lncRNA的認識將會更加深入。

2 lncRNA與腫瘤發生發展的關系

近年來研究證明[8～12]，lncRNA在多種腫瘤中存在異常表達，并與腫瘤細胞的增殖、分化和遷移等多種活動密切相關。腫瘤的發生發展是一個復雜的、多步驟的過程，lncRNA已被證實在多種生命活動中存在調節作用，其在腫瘤中的調控作用也成為了近期的研究熱點，具有重要的現實意義。

2.1 lncRNA促進腫瘤的發生、發展 一些lncRNA通過調控抑癌基因的表達，引起腫瘤發生。如lncRNA ANRIL(antisense lncRNA of the INK4 locus)，可作為支架lncRNA募集PRC1(核心蛋白復合體1)和核心蛋白復合體2(PRC2)，與INK4b/ARF/INK4a基因座相互作用，誘導細胞周期蛋白激酶抑制劑4a(INK4a)轉錄后沉默。INK4a也稱為p16/細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKN2A)，編碼p16蛋白，是調控細胞周期的抑癌基因，其沉默可誘導腫瘤細胞增殖，進而促進腫瘤發生[13]。Du等[14]報道，lncRNA HULC(hepatocellular carcinoma up-regulated long non-coding RNA)可通過抑制腫瘤抑制基因p18的啟動子活性，使p18的表達下調，促進肝癌細胞增殖。MALAT-1是最早發現的促進腫瘤轉移的lncRNA分子之一，Qi等[15]報道，MALAT-1可與PRC2的組分EZH2結合，抑制抑癌基因PCDH10的表達，促進胃腫瘤細胞的侵襲和轉移。值得注意的是，目前發現的lncRNA中約20%的lncRNA與PRC2存在一定的相互作用，或許深入研究lncRNA的作用機制可以有助于闡明PRC2的表達改變與腫瘤發生的相關性。

lncRNA除作用于抑癌基因外，還可以與miRNA結合影響miRNA的調節作用，引起腫瘤的發生。例如，lncRNA-uc002 kmd.1上存在多個miR-211-3p的結合位點，可以誘導miR-211-3p的吸附，減弱其與編碼CD44蛋白的mRNA的結合，上調CD44的表達，促進結腸癌細胞的增殖[16]。Ma等[17]報道CCAT-1可與miR-218-5p結合，Bmi-1基因的表達受miR-218-5p調控，CCAT-1上調可以使游離的miR-218-5p減少，引起Bmi-1表達量增加，促進膀胱癌細胞的生長。

近期研究發現，lncRNA可以直接參與基因的表觀修飾作用影響其表達。Yang等[18]報道lncRNA AK123072可以影響EGFR基因的甲基化過程，高表達的AK123072可以減少EGFR基因的甲基化，上調其表達，促進胃癌細胞的侵襲和轉移。Fan等[19]的研究探索了lncRNA影響甲基化的具體機制，lncRNA ROR可以競爭組蛋白G9A 甲基轉移酶在TESC啟動子上的結合位點，阻遏TESC的甲基化，抑制該基因沉默，促進腫瘤發生。

2.2 lncRNA的抑癌作用 有些lncRNA通過調節致癌基因的表達發揮作用，抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。MEG3位于染色體14q32內，是第一個被發現具有腫瘤抑制作用的lncRNA，在人體大多數正常組織，特別是腦組織中呈高表達，但是在多種腫瘤組織中表達下調。Luo等[20]發現MEG3在前列腺腫瘤組織中表達顯著下調，介導前列腺腫瘤細胞的周期停滯，抑制其生長，這一作用可能是通過抑制細胞周期蛋白Cyclin D1實現的。He等[21]報道在肝LX-2細胞系中過表達MEG3可以減少TGF-β1引起的細胞增殖，促進細胞凋亡。Mondal等[22]探索了MEG3調節TGF-β通路基因的具體機制，該研究發現MEG3上富含GA的區域可與TGF-β通路基因啟動子區域富含GA的DNA鏈結合，形成DNA-RNA復合物。MEG3上同時存在與PRC2復合體結合的區域，引導PRC2復合體作用于TGF-β通路基因啟動子區域，抑制基因的表達，從而起到抑癌作用。這一研究也建立了一種lncRNA通過PRC2調節基因表達的作用模型。

2.3 lncRNA在腫瘤中的雙重調節功能 部分lncRNA在腫瘤的發生發展中不僅存在單一的促癌或抑癌作用，而是存在雙重作用機制。H19基因位于染色體11p15.5，全長2300 bp，是一種母源性印跡基因，以調節性RNA或核糖調節子方式發揮作用。Liang等[23]發現H19可以與miR-138和miR-200結合，阻遏它們對下游靶基因Vimentin、ZEB1 和ZEB2的下調作用，促進腫瘤細胞的上皮間充質轉化，促進轉移的發生。eIF4A3是外顯子連接蛋白復合體的核心成分，可以與cyclin D1、cyclin E1和CDK4等細胞周期蛋白的mRNA結合，抑制細胞的過度增長。Han等[24]發現H19可以與eIF4A3結合，阻遏其與細胞周期蛋白mRNA的結合，上調cyclin D1等蛋白的表達，促進細胞增殖。而Sorin等[25]在小鼠結直腸癌的治療研究中發現，DAT-H19可以明顯延緩結直腸癌的肝轉移。說明H19在腫瘤的發生發展中存在雙重調節作用。

3 lncRNA在腫瘤診斷和預后中的價值

近年來有大量文獻證明非編碼RNA在多種腫瘤的發生發展過程中發揮重要的作用，miRNA除參與腫瘤的發病過程外，還可以作為穩定的腫瘤診斷標志物。這為其他非編碼RNA，如lncRNA的應用提供了思路，鑒于已經有大量研究報道lncRNA參與了腫瘤的發生發展，其或可以作為生物標志物應用于腫瘤的早期診斷和預后評估。諸多研究表明lncRNA可在多種組織中穩定表達，且在多種腫瘤組織和正常組織間表達，具有顯著的差異性，如乳腺癌、結直腸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌等[8～12]。近期研究顯示lncRNA的差異表達可以作為患者預后的預測指標。Wang等[26]發現ZEB1-AS1分子在肝癌組織和細胞中顯著上調，并可作為判斷肝癌患者預后的分子；PVT1被報道在胃癌組織中的表達量增加，并與患者的預后情況顯著相關[27]。

雖然組織中的lncRNA表達穩定且差異顯著，但組織標本不易獲取，難以作為腫瘤的篩選手段。MiRNA在循環血中可以保持穩定，血清或血漿miRNA分子具有較好的靈敏度和特異性是理想的腫瘤診斷候選分子。Tong等[28]檢測了血漿lncRNA在室溫長期放置、反復凍融、過酸或過堿處理后的表達，lncRNA均可保持穩定狀態，可以耐受不良環境，具有作為診斷標志物的能力。Wang等[29]報道，長鏈HOTTIP-005和RP11-567 g11.1在胰腺癌組織中表達顯著上調，血清中來源于這兩個分子的片段HDRF和 RDRF在腫瘤組表達也顯著升高，并與患者預后相關，可作為胰腺癌的診斷和預后標志物。lncRNA POU3F3在食管癌組織及血漿中均高表達，在食管癌的診斷中具有重要價值，其與SCCA聯用可有效診斷食管癌，特別是可以提高早期食管癌的檢出率[30]。Zhou等[30]報道，H19在胃癌的早期診斷中具有重要作用，且在術后患者血清中H19的表達顯著減少，可以作為胃癌早期診斷和術后監測的標志物。

近年來隨著技術的進步和發展，通過lnRNA分離、高通量測序、基因芯片及PCR等技術結合，可以高效篩選存在差異表達的lncRNA分子，確定可以用于腫瘤診斷和預后的lncRNA。循環lncRNA檢測作為非侵入性的檢查手段，或可在將來應用于高危人群篩查和腫瘤的準確診斷。目前，對于循環lncRNA作為標志物的研究尚在起步階段，隨著技術的成熟和更大樣本量lncRNA標志物研究的進行，我們將會建立高準確性和高特異性lncRNA腫瘤表達譜用于腫瘤的早期檢測和預后判斷，提高腫瘤患者的生存率。

4 lncRNA作為藥物靶點或藥物在腫瘤治療中應用

近年來生物制劑的發展極大地拓寬了藥物開發領域的范圍，RNA靶向藥物特異性高，在腫瘤治療方面具有廣泛的應用前景。lncRNA已被證實在腫瘤的發生發展中存在多重調節作用，闡明其作用機制，針對特異性的lncRNA作用靶點開發腫瘤新藥是目前研究的熱點趨勢之一。lncRNA的干預靶點治療目前尚處于起步階段，盡管當前對其功能機制的了解有限，但已經為腫瘤藥物的研發帶來了許多的線索。

siRNA是抑制lncRNA異常表達的一種手段。在乳腺癌中使用siRNA干擾掉HOTAIR分子可以顯著減少乳腺癌細胞在基質中的浸潤[31]。在肝癌細胞中用siRNA敲除HULC和MALAT1分子可以減少肝細胞增殖，引起細胞周期停滯[14]。目前siRNA作為靶點抑制劑調節lncRNA表達的相關研究正在進行，siRNA-EphA2-DOPC(靶向EphA2)、TKM-080301(靶向PLK1)及CALAA-01(靶向RRM2)正處于I期研究階段；傳統化療藥Atu027與siRNA藥物siG12D LODER聯用治療前列腺癌晚期的研究已進入Ⅱ期實驗[32]。通過化學修飾的方法，如添加甾族化合物或膽固醇，可以有效提高siRNA的穩定性和細胞攝入率[33]。

目前還有多種方法可用于靶向lncRNA的治療。反義寡核苷酸(ASO)是針對特異的靶基因設計的單鏈短RNA或DNA，長度約為8到50個核苷酸，ASO可以與RNA結合，形成RNA酶識別的DNA：RNA復合體，介導RNA分子的降解[34]。這一技術lncRNA的研究中的應用已經開展，有報道在裸鼠皮下種植的腫瘤中注射ASO可以有效降低MALAT-1的表達，減少肺癌細胞的轉移[35]。核酶(Ribozyme)是體內產生的具有催化功能的RNA分子，可以用于特異性RNA序列的降解，考慮到存在序列較短的lncRNA，如7 SK的長度為300個核苷酸，難以設計高效的siRNA，核酶可以作為更好的治療手段[36]。適配體(Aptamer)是具有三級結構的短DNA、寡核苷酸RNA或多肽鏈，可以特異性與靶序列結合。lncRNA存在復雜的二級結構，這使得siRNA、ASO或核酶無法與之高效的結合，而適配體的結構特點使其可以高效地發揮其降解作用[37]。隨著lncRNA結構信息和功能的不斷發現，設計針對相應靶點的小分子抑制劑，調節lncRNA的表達量也可作為可行的手段，如5-硫唑嘌呤-2’-脫氧胞苷(5-aza-dC)可以抑制H19基因印記控制區的甲基化，使H19的表達下調[38]。lncRNA可作為內源性競爭性RNA結合miRNA，調節miRNA的表達，提示或許同時也存在miRNA對lncRNA的調節作用[39]，這使得miRNA有望成為lncRNA的靶向調節藥物。

5 展望

lncRNA作用機制廣泛，可在多個水平調控細胞生命活動，在腫瘤發生發展中具有重要作用。lncRNA在腫瘤中存在特異性表達，有望成為新型腫瘤診斷標志物。此外，以lncRNA為靶點開發抗腫瘤藥物在腫瘤治療方面也具有廣闊的應用前景。目前lncRNA的研究尚需解決以下問題：lncRNA調節基因表達的具體機制；lncRNA與其它非編碼RNA，如miRNA的相互作用機制；基因的表觀修飾作用，如甲基化，對lncRNA分子表達量的影響；靶向lncRNA藥物的具體成分和投遞手段。相信隨著技術的進步，以上問題將會得以充分的解決，使lncRNA在腫瘤的診斷和治療中發揮更強大的作用。

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Research advance on long non-coding RNA in cancer

WANG Rui，ZHANG Xin，WANG Chuan-xin

(Department of Clinical Laboratory，Qilu Hospital，Shandong University，Jinan 250012，China)

WANGChuan-xin

Long non-coding RNA (lncRNA) is defined as regulatory non-coding RNA molecular lacking an open reading frame with more than 200 nucleotides.LncRNAs are widely involved in the regulation of gene expression，chromatin modification and X-inactivation，which may affected the occurrence and development of multiple diseases.Emerging studies have reported that lncRNAs participate in diverse biological processes in tumor cells and have the potential to be a new biomarker for tumor diagnosis and prognosis prediction as well as a new target for drug action.This review focuses on the current advances in lncRNAs research in cancer in order to provide new clues for clinical diagnosis and treatment for this lethal disease.

Long non-coding RNA； Molecular marker； Tumor

王傳新，男，教授，博士，博士研究生導師。中華醫學會檢驗醫學分會副主任委員，山東省醫學會檢驗分會主任委員。主要研究方向：腫瘤標志物與腫瘤早期診斷。

R73-3

A

1672-6170(2016)03-0009-05

2016-04-25)