海藻酸鈉寡糖的生物活性及其衍生產物研究進展

崔夢楠,肖沁林,覃小麗,鐘金鋒

(西南大學食品科學學院,重慶 400715)

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海藻酸鈉寡糖的生物活性及其衍生產物研究進展

崔夢楠,肖沁林,覃小麗,鐘金鋒*

(西南大學食品科學學院,重慶 400715)

海藻酸鈉寡糖是海藻酸鈉經過一定的降解方式得到的低分子聚合物,其具有分子量低、水溶性強,易吸收等特性,同時還具備抗氧化、降血壓、降血脂等生物活性。采用合理的方法對海藻酸鈉寡糖進行修飾,得到的衍生物的生物活性、生理功能都有一定提高,可在一定程度上拓展海藻酸鈉寡糖產品在食品工業、醫學等領域的應用。因此,本文著重對海藻酸鈉寡糖的生物活性及其衍生物的研究現狀進行歸納,以期為從事海藻酸鈉寡糖的研究者提供一定的參考價值。

海藻酸鈉寡糖,生物活性,修飾,衍生物,復配

海藻酸鈉是細菌細胞壁及海帶等褐藻類植物細胞壁的主要成分[1],其來源廣、產量大,已應用于食品、醫藥等行業。將海藻酸鈉用合適的方法降解后可得到低分子量的聚合物——海藻酸鈉寡糖,該寡糖主要由α-L甘露糖醛酸(M)和β-D古羅糖醛酸(G)通過1-4糖苷鍵連接而成,具有分子量低,水溶性強,易吸收等特點,同時還具有抗氧化、抗凍保水、刺激細胞因子分泌、降血脂等生物活性[2-5]。目前,海藻酸鈉寡糖主要初步應用于食品、醫藥、化妝品等領域,在涉及海藻酸鈉寡糖及其衍生物的深度研發與應用方面還存在著一定的不足。因此,深入研究海藻酸鈉寡糖的生物活性,對合理開發寡糖類相關產品具有積極意義。

海藻酸鈉寡糖經硫酸化、烷基化、乙酰化、磷酸酯化等合理的修飾后,可在一定程度提高或獲得全新的生物活性。硫酸化的海藻酸鈉寡糖具有抗病毒、抗凝活性,因此可以作為病毒抑制劑、抗凝劑應用于臨床治療中[6-7]。高取代度的硫酸寡糖可能由于抗凝血性過強而導致出血問題,經烷基硫酸酯化的海藻酸鈉寡糖可降低其抗凝血特性,改善其性能,并且其抵抗HIV-1病毒的能力更強[8]。海藻酸鈉寡糖經三價鉻離子修飾后得到的新配合物具有較顯著持久的降糖效果,可在一定程度上改善血脂水平,這為新型降糖藥的研發提供了參考依據[9]。

海藻酸鈉寡糖及其衍生物因其獨特的生物活性、生理功能,在食品、醫藥等領域有著重要的研究意義。但迄今為止,國內尚沒有系統地關于海藻酸鈉寡糖修飾改性這方面的文獻總結。因此,本文對近幾年來海藻酸鈉寡糖及其衍生物的生物活性、衍生化修飾相關方面的研究進展進行綜述,以期為我國海藻酸鈉寡糖及其衍生物相關產品的研發提供一定的借鑒意義,擴大產品的應用范圍。

1　海藻酸鈉寡糖的主要制備方法

海藻酸鈉寡糖的主要制備方法有化學降解、生物降解、物理降解等。化學降解主要有氧化降解和酸水解,其中,酸水解是一種簡單有效的降解海藻酸鈉多糖的化學方法,但反應劇烈,易導致設備腐蝕,“三廢”污染嚴重,氧化降解通過破壞糖苷鍵降解海藻酸鈉多糖,其降解速率高,但易在還原端開環形成羧基[10]。生物降解主要是指酶催化降解,酶解法反應條件溫和,專一性強,催化效率高,易控制,但是酶不易回收,成本較高[11]。物理降解主要包括超生波降解、微波降解和輻射降解。Fu等[12]研究表明,2%的海藻酸鈉水溶液在100 kGy的γ射線輻射下,得到的產物的分子量的數量級可下降到104,但得率較低。目前,主要是聯合使用物理降解法、化學降解法、生物降解法,以更加經濟的方式獲得符合要求的海藻酸鈉寡糖產品。

2　海藻酸鈉寡糖的生物活性

2.1抗氧化活性

海藻酸鈉寡糖是一種天然的抗氧化劑。Falkeborga等[13]研究表明,海藻酸鈉寡糖對羥基、超氧自由基、ABTS等自由基具有清除能力,且能抑制乳狀液中脂質的氧化,效果優于抗壞血酸。海藻酸鈉寡糖有著獨特的聚陰離子特性,能夠抵御紫外線的輻射,防止細胞受到損傷[14]。Sen等[15]研究表明,相對分子質量為20.5、17.7、16.0 kg/mol的海藻酸鈉寡糖對DPPH自由基的半抑制濃度分別為11.0、18.0、24.0 mg/mL,可見海藻酸鈉寡糖的相對分子質量越大,其清除DPPH自由基的能力越強。此外,G與M單元的分布比例也會影響海藻酸鈉寡糖對DPPH自由基的清除能力,具有相同分子質量的海藻酸鈉寡糖,G與M的比值越低,其清除DPPH自由基的能力越強。由此可見,海藻酸鈉寡糖抗氧化活性的發揮與其相對分子質量、結構有很大關系,調整海藻酸鈉寡糖的相對分子質量、G單元與M單元的比值,可更為有效地發揮其抗氧化活性,降低人體內過氧化狀態,在保健食品、醫藥等領域預防或治療疾病,從而有利于調節人類身體健康。

2.2調節血壓

海藻酸鈉寡糖具有調節血壓、降低血壓的作用。Moriya[16]等用鹽敏感高血壓Dahl’s大鼠模型研究海藻酸鈉寡糖降血壓的機理,發現未皮下注射海藻酸鈉寡糖的大鼠隨著年齡的增加,收縮壓增加,注射海藻酸鈉寡糖的大鼠幾乎能完全地抑制由高鹽飲食導致的血壓的增加,但當停止注射時,大鼠在注射海藻酸鈉寡糖這一過程中下降的收縮壓會急劇的上升。在這兩組大鼠模型中,大鼠的糞便和尿液中的鈉的排泄物沒有顯著的不同,但注射海藻酸鈉寡糖的大鼠的尿液中的蛋白排泄物降低。Ueno等[17]研究表明,海藻酸鈉寡糖對原發性高血壓也有一定的治療效果,在原發性高血壓小鼠的飲食中添加海藻酸鈉寡糖,老鼠的收縮壓升高,心臟重量減小,腎臟損害和心血管損害顯著降低。其中,海藻酸鈉寡糖主要是通過阻滯Ca2+通道(VOCCs),使Ca2+不能進入細胞,同時也無法釋放內質網中貯藏的Ca2+,導致平滑肌細胞不能收縮,外周血管阻力減小,從而達到調節血壓、降低血壓的效果[18]。海藻酸鈉寡糖獨特的降壓機理,可將其研發為一款綠色的降壓藥物,治療高血壓、腎臟損傷等疾病。

2.3保護神經

臨床藥師主導的慢性病管理在提高老年高血壓患者對藥物了解程度方面的作用 ………………………… 武丹威等（23）：3251

海藻酸鈉寡糖可在一定程度上保護神經細胞,抑制其凋亡。Ma等[19]研究表明,海藻酸鈉寡糖能夠降低細胞內Ca2+的水平,抑制依賴Ca2+的細胞凋亡信號通路上的激酶的活化,從而抑制細胞的凋亡、死亡。Tusisk等[20]發現,海藻酸鈉寡糖還可以抑制內質網過度應激引起的細胞凋亡通路、半胱天冬酶蛋白酶激活-3(Caspase-3)引起的Caspase級聯反應。海藻酸鈉寡糖能夠保護PC12細胞,上調B型白細胞/2型淋巴細胞樣蛋白(Bcl-2)的表達,下調Bax的表達、抑制半胱天冬酶的活化,阻斷過氧化物酶體增殖活化受體(PARR)的剪切,降低p53、p38、c-June氨基末端激酶的磷酸化作用。海藻酸鈉寡糖也可以活化Nrf2,提高細胞的抗氧化能力,上調熱休克蛋白(Hsp70)的表達,提高機體的抗逆能力,提高細胞的存活率。這些均表明了海藻酸鈉寡糖能夠抑制細胞凋亡,提高機體的抗逆能力,在神經的保護中起重要的調節作用,在老年癡呆癥、帕金森氏癥、亨丁頓舞蹈癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥等神經退行性疾病的預防、治療中發揮著良好的生理功能。

2.4抗凍保水活性

海藻酸鈉寡糖具有良好的吸濕、保濕性能。許雷等[21]研究表明,海藻酸鈉寡糖的吸濕、保濕能力都高于分子質量為600 g/mol的聚乙二醇,且其吸濕、保濕能力隨海藻酸鈉寡糖聚合度的減小而增大。海藻酸鈉寡糖在去皮的南美白對蝦的商業化保藏中也發揮了重要的作用,當使用海藻酸鈉寡糖作為防凍劑時,去皮的南美白對蝦的質地未發生改變,色澤穩定,Ca2+-ATP酶的活性有所增強,肌原纖維蛋白含量增加,融化損失率下降[22]。可見,使用海藻酸鈉寡糖保藏去皮的南美白對蝦,提高了其商品化價值。海藻酸鈉寡糖因其獨特的吸濕、保濕、抗凍保水性能,在新型化妝品的研發、食品的商業化保藏等領域具有潛在的應用價值。

2.5增加細胞因子分泌物

低分子的海藻酸鈉寡糖具有促進細胞因子分泌的作用。Khan等[23]研究表明,海藻酸鈉寡糖能夠促進植株對礦物質元素的吸收和利用,提高葉綠素、類胡蘿卜素的含量,當噴灑的海藻酸鈉寡糖的濃度為120 mg/L時,植株的葉綠素、類胡蘿卜素最大總含量分別為43.1%和31.4%。海藻酸鈉寡糖還能夠加快[3H]胸苷的攝取,促進膠質細胞的增殖,其中,含G末端的海藻酸鈉寡糖對膠質細胞增殖的促進作用更加明顯,可能是因為末端G與角質細胞上受體的親和力比較強或末端G能夠激活表皮生長因子(EGF)的表達,直接促進角質細胞的生長[24]。Xu等[25]研究表明,古羅糖醛酸寡糖能夠對巨噬細胞產生刺激作用,提高其生物活性,誘導其分泌更多的細胞因子,使其更好的發揮非特異性免疫,提高機體抗逆能力。Yamamoto等[26]研究表明,70 mg/kg的海藻酸鈉寡糖已經足夠讓小鼠獲取最大濃度的粒細胞集落刺激因子(G-CSF),G-CSF有利于中性粒細胞系造血細胞的增殖、分化和活化,且相對分子質量低于2000 ku的海藻酸鈉寡糖均能被先天免疫系統識別[27],可見,海藻酸鈉寡糖能在一定程度上提高機體的免疫能力、抗逆能力,是一種無毒高效的細胞因子增強劑、免疫調節劑。

2.6降低低密度脂蛋白

血清中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度高于正常水平可引起心血管病癥、脂肪肝等疾病的發生。Yang等[5]研究表明,海藻酸鈉寡糖能夠提高固醇調節元件結合蛋白-2(SREBP-2)核轉錄和mRNA水平,從而促進肝細胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR)基因表達,增強其清除LDL-C的能力,且隨著時間的延長、海藻酸鈉寡糖劑量的增加,LDLR對LDL-C的清除效果更佳顯著。此外,他們還發現,海藻酸鈉寡糖能夠下調蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的表達,能夠有效避免LDLR的降解。可見,海藻酸鈉寡糖在調節脂質代謝,降低血清中LDL-C的濃度,減小動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中和外周動脈病的發生風險中發揮著重大的作用,對人類的身體健康起積極的促進作用。

海藻酸鈉寡糖具有獨特的抑菌活性。Tondervik等[28]研究表明,當海藻酸鈉寡糖的濃度大于等于6%時,隨著海藻酸鈉寡糖添加量的增加,菌株的死亡率增加。在胚管化驗中,海藻酸鈉寡糖也表現出了良好的抑制菌絲生長的生物活性。海藻酸鈉寡糖的濃度高于2%時,即可破壞真菌生物膜的結構。海藻酸鈉寡糖能夠增強制真菌素、兩性霉素B、氟康唑、咪康唑、伏立康唑、鹽酸特比萘芬的抑菌活性,在制霉菌素中加入海藻酸鈉寡糖時,制霉菌素對曲霉屬真菌菌株、假絲酵母的最小抑菌濃度下降16倍,對假絲酵母的最小抑菌濃度下降了8倍,海藻酸鈉寡糖的抑菌活性可能與細胞膜的生長能力減弱、細胞間隙增大、細胞扭曲變形有關[29]。Powell等[30]通過透射電子顯微鏡觀察到,在高濃度的海藻酸鈉寡糖(>10%)中,銅綠假單胞菌的細胞膜的通透性增加,內容物外溢,而低濃度(<10%)的海藻酸鈉寡糖中,細胞膜的通透性幾乎沒有改變。可見,海藻酸鈉寡糖主要是通過破壞多重耐藥性致病菌的生物薄膜的結構來增強抗生素對其的抑制活性,提高抗生素在臨床醫學上的治療效果。

3　海藻酸鈉寡糖的衍生產物

海藻酸鈉寡糖憑借其獨特的生物活性、生理功能,已在食品、醫藥等領域展現出了巨大的優勢,但其單一使用時往往存在著一定不足,如作用效果不顯著。在對海藻酸鈉寡糖進行一定衍生化處理后,改良其生物活性和生理功能,可開發出符合要求相關產品。

3.1海藻酸鈉寡糖的復合物

3.1.1海藻酸鈉寡糖與三價鉻離子的配合物近年來,國內外學者對海藻酸鈉寡糖及其衍生物的降糖功效關注比較多。Cui等[9]研究發現,用三價鉻離子對海藻酸鈉寡糖進行改性,可增加外周組織葡萄糖轉運蛋白(GLUT4)的表達,促進葡萄糖的利用,提高胰島素受體的敏感性,使胰島素與之結合,發揮其降血糖的作用。鉻化海藻酸鈉寡糖與普通降血糖藥物二甲雙胍相比,具有毒性低、副作用小、性質穩定、作用溫和、緩慢持久的優點,其在某種程度上還能降低血脂水平[31],是一款有潛力的綠色的降糖藥物。

3.1.2海藻酸鈉寡糖與氧釩根離子的復合物海藻酸鈉寡糖獨特的抗氧化活性為藥物的研發、臨床治療提供了依據。Liu等[32]研究表明,氧釩化海藻酸鈉寡糖對羥基、DPPH自由基的清除能力都高于海藻酸鈉寡糖,且改善了釩離子不易吸收的特性,減小了副作用。此外,他還發現,氧釩化海藻酸鈉寡糖在腫瘤疾病的治療上表現出了良好的抗腫瘤活性,它能夠顯著地抑制肝癌細胞株系BEL-7304的配體的增殖,對正常肝細胞HL-7702的生長和增殖無影響。

3.1.3海藻酸鈉寡糖與膠原蛋白的交聯Pietrasikz等[33]研究發現,膠原蛋白與卡拉膠復配得到的復合物的保濕性能高于膠原蛋白、卡拉膠,這為新型的天然的保濕劑的研發奠定了基礎。任舒文[34]研究表明,海藻酸鈉寡糖經膠原蛋白修飾改性后,提高了抗氧化酶活性,減少了體內自由基,有利于維持機體健康態、年輕態。復配物主要是在線粒體中發揮對輻射損傷后細胞的修復保護作用,且其抗氧化活性隨海藻酸鈉寡糖聚合度的減小而增強。該復配物良好的抗氧化活性、抗輻射能力,為保健功能食品的研發提供了方向。

3.1.4海藻酸鈉寡糖-明膠復合物水凝膠Dahlmann[35]等發現,明膠作為交聯劑可與經高碘酸鈉部分氧化的海藻酸鈉反應形成凝膠,這是因為海藻酸鈉寡糖中的醛基與明膠中的氨基可以希夫堿形式發生化學交聯作用。為了提高復合物水凝膠與細胞的黏附水平、交流能力,增強細胞特定配體的配位性能,可對其耦聯生物活性物質,如生長因子、外源凝集素、活性蛋白、多肽、特異氨基酸序列等[36],生物活性物質的耦聯能在一定程度上增強生物活性物質的生理功能,提高細胞的新陳代謝能力[37]。Balakrishnan等[38]研究發現了海藻酸鈉寡糖-硼砂-明膠三元復合物新型水凝膠傷口敷料,該敷料既有硼砂的抗菌防腐性能,又有明膠的止血性能,用其包封二丁酰環磷酸腺苷,小鼠傷口上皮角質細胞的完全合成僅需10 d,大大提高了傷口愈合速度[39]。由此可見,海藻酸鈉寡糖-明膠復合物水凝膠在包封生物活性物質的應用中具有潛在的應用前景,并值得深入研究。

3.2結構修飾

3.2.1海藻酸鈉寡糖與己二酰二肼(AAD)的交聯Bouhadir等[40]以海藻酸鈉為基本材料,用氧化劑高碘酸鈉對其進行化學改性,得到了含醛基的海藻酸鈉寡糖。為了提高凝膠的溶解性能和機械性能,用AAD與之交聯,便可得到穩定的海藻酸鈉寡糖共價交聯凝膠(PAG)。PAG是柔軟的、可降解的生物材料,這是因為海藻酸鈉寡糖中的醛基與雙酰肼基團脫水縮合形成了含腙鍵的凝膠,該凝膠在水溶液中很容易水解。他還發現,當AAD的濃度為0.15 mol/L時,凝膠彈性模量最大,但凝膠的機械性能不穩定,易受所處環境pH的影響,pH為4.5時形成的凝膠的壓縮模量高于pH為7.4時形成的凝膠的壓縮模量。該凝膠的降解速率與海藻酸鈉寡糖的相對分子質量有密切關系,分子量為0.5的海藻酸鈉寡糖形成的交聯凝膠的降解速率較快。在水凝膠降解后,AAD和海藻酸鈉寡糖可以通過組織擴散,由于其分子量低,可以被人體清除[41]。PAG凝膠為典型的納米多孔結構,其孔徑為0～5 nm[42],可用來運載氟比洛芬酯藥物,可延長藥物的釋放時間,并達到控釋、緩釋的要求[43]。為了提高凝膠與細胞的交流能力,還可將其耦合細胞黏附肽,常用的多肽為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD),以促進細胞增殖。

3.2.2海藻酸鈉寡糖與聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(PDMAEM)的復配PDMAEM水溶液存在著低臨界溶解溫度(LCST),當溫度高于該臨界值時,PDMAEM的水溶液可形成物理凝膠。Gao等[44]以氧化了的海藻酸鈉為基本材料,對其接枝PDMAEM發現,改性的海藻酸鈉寡糖水凝膠的溶脹比受pH和離子強度的影響,當媒介的pH大于3.0時,PDMAEM發生羧酸離子化,形成陽離子聚合電解質的復合物,此時凝膠的平衡溶脹比下降,當溶液的離子強度增加時,復合水凝膠的溶脹比先增加后降低,前期是因為聚電解質復合物的破裂,后期是因為Na+、Ca2+發生交換。由此可知,通過調節海藻酸鈉寡糖與PDMAEM的聚合方式、pH和離子強度,可以得到不同機械強度的溫度響應型的復合水凝膠。

3.2.3硫酸化修飾Hu等[45]用氯磺酸-吡啶法對海藻酸鈉寡糖進行硫酸酯化改性,觀察到50、100 mg/kg的相對分子質量為3798 g/mol的海藻酸鈉寡糖經硫酸酯化后對小鼠S180移植性實體瘤的抑制率分別為66.0%、70.4%,此時,小鼠脾臟的質量有所增加。他的體內實驗表明,硫酸化海藻酸鈉寡糖抑制腫瘤的生長并不是限制細胞的循環或誘導細胞凋亡,而是調節宿主自身的免疫系統,增強其自身防御能力。此外,硫酸多糖還能夠提高其抗凝血活性。Miller等[7]研究表明,在一定的取代范圍內,海藻酸雙酯鈉寡糖的抗凝血活性隨取代度的增加而加強,其結構與自然血液抗凝劑肝素類似[46]。海藻酸雙酯鈉寡糖還能促進細胞生長因子、趨化因子、細胞因子、肌原纖維、肌原纖維生長因子受體等信號分子的信息傳遞,這些分子信號的傳遞與動物的胚胎發育、腫瘤生長、傷口愈合和個體生長有很大的聯系[47]。

3.2.4烷基化修飾Uryu等[8]通過引入烷基對硫酸化海藻酸鈉寡糖進行修飾,在一定程度上降低了硫酸化海藻酸鈉寡糖的抗凝血活性,并提高了其抗HIV病毒的能力,提高了機體對病毒的抵抗能力。其抗病毒活性可能是因為烷基與病毒囊膜脂雙層的作用,破壞了病毒的囊膜,調節了細胞的細胞膜的極性,從而干擾了病毒的吸附。可見,烷基硫酸化海藻酸鈉寡糖在抗病毒方面具有潛在的應用前景。

4　展望

海藻酸鈉寡糖因其獨特的生物活性、生理功能,在保健功能食品、醫藥、化妝品等領域顯示出了重要的研究意義和較好的市場潛力。海藻酸鈉寡糖經氧釩根離子、三價鉻離子修飾改性后,其抗氧化活性、降糖活性有了一定程度的提高,比其單一組分有較大的優勢,經氧化的海藻酸鹽水凝膠還可與AAD、PDMAEM、明膠等發生交聯作用,改善海藻酸鹽水凝膠的溶解性能、力學性能。然而,有關海藻酸鈉寡糖及其衍生物的生理功能的差異、作用機理尚不明確,海藻酸鹽復合水凝膠的制備中也需考慮生物相容性、細胞的黏附水平、制備過程的成本等問題,但隨著科技的進步、多學科領域的交叉合作,可以預期海藻酸鈉寡糖相關產品的應用領域將會在今后有進一步的突破,不斷完善并開發出更多的海藻酸鈉寡糖相關產品,為應用到新領域奠定良好的基礎。

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A review on the physiologicai activity of alginate oligosaccharides and their derivatization

CUI Meng-nan,XIAO Qin-lin,QIN Xiao-li,ZHONG Jin-feng*

(College of Food Science,Southwest University,Chongqing 400715,China)

Alginate oligosaccharides could be obtained by chemical and enzymatic hydrolysis of alginate. It has lower molecular weight,better water solubility and higher absorption than alginate. It also possesses lots of biological activities,including antioxidant activity,anti-hypersensitive activity and anti-allergy property. Chemical modification of alginate oligosaccharides serves a tool to improve its physical properties and physiological activities,thus expanding their uses in food and pharmaceutical areas. However,reviews are limited on biological activities of alginate oligosaccharides and their derivatization. Therefore,in this review,the present research status of alginate oligosaccharides and their derivatization was highly summarized. Besides,the prospect of alginate oligosaccharides and their derivatization was proposed.

alginate oligosaccharides;physiological activity;modification;derivatization;complexes

2016-04-08

崔夢楠(1994-)，女，大學本科，研究方向：食品科學與工程，E-mail:1002285442@qq.com。

鐘金鋒(1984-)，男，博士，副教授，研究方向：食品多糖和化學過程分析，E-mail:jinfzhong@163.com。

西南大學第八屆本科生科技創新基金(20151702013); 國家自然科學基金(31501446)。

TS201.1

A

1002-0306(2016)16-0383-06

10.13386/j.issn1002-0306.2016.16.068