丁丙諾啡透皮貼劑治療膝關節骨性關節炎的效果和安全性評價

尹一然，魯曉波，陳 歌

（西南醫科大學附屬醫院骨與關節外科，四川瀘州 646000）

丁丙諾啡透皮貼劑治療膝關節骨性關節炎的效果和安全性評價

尹一然，魯曉波，陳 歌

（西南醫科大學附屬醫院骨與關節外科，四川瀘州 646000）

目的：觀察丁丙諾啡透皮貼劑治療骨性關節炎的臨床療效和安全性。方法：將90例膝關節關節骨性關節炎患者隨機分為2組：試驗組45例，使用5 mg藥物含量丁丙諾啡透皮貼劑貼于上臂外側，1貼/7 d；對照組45例，采用口服塞來昔布20 mg，2次/d。兩組療程均為2周。判斷指標為用藥前后患者自我評價、醫生對患者情況評價、患者關節壓痛情況以及骨關節炎指數（WOMAC）評分，同時觀察患者可能發生的不良反應。結果：藥物使用兩周后，試驗組患者自評視覺模擬評分（VAS）試驗前為（68±14）,試驗后為（39±12），差異有統計學意義（P<0.05）；對照組VAS評分試驗前為（67±12），試驗后為（34±13），差異有統計學意義（P<0.05）；醫生對患者的視覺模擬評分則均有明顯改善：試驗組試驗前為（68±14）,試驗后為（39±13），差異有統計學意義（P<0.05）；對照組試驗前為（67±13），試驗后為（34±12），差異有統計學意義（P<0.05）；試驗組效果不劣于對照組。試驗組關節壓痛數試驗前為2.0（0.0,3.0），試驗后為0.0（0.0,1.0）；對照組關節壓痛數試驗前為2.0（1.0,4.0），試驗后為0.0（0.0,1.0）；試驗組WOMAC評分試驗前為（31±17），試驗后為（15±8）;對照組WOMAC評分試驗前為（32±18），試驗后為（15±7）。2組患者VAS評分、關節壓痛數和WOMAC評分均改善明顯（P<0.05），2組間差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：丁丙諾啡透皮貼劑治療膝關節骨性關節炎療效確切，不劣于塞來昔布。

膝關節骨性關節炎；丁丙諾啡透皮貼劑；視覺模擬量表評分；美國西部安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分

膝關節骨性關節炎是骨科臨床上常見的一種疾病，以關節疼痛和關節功能障礙為主要表現，且隨著關節軟骨進行性退變的加劇，可導致患者晚期出現膝關節內外翻畸形及屈曲攣縮畸形，嚴重影響患者的日常生活，因此膝關節骨性關節炎的治療一直是臨床上關注的焦點。

丁丙諾啡是強效阿片類鎮痛劑，是中樞作用的阿片μ受體部分激動劑，其透皮貼劑由丁丙諾啡和緩釋給藥系統組成，具有鎮痛效果明顯，作用時間持久的特點。且避免了口服鎮痛藥服藥不便以及非甾體消炎藥可能導致的胃腸道出血等不良反應。我科經臨床使用后達到了較好的療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2015年4月至2016年2月西南醫科大學附屬醫院骨與關節外科門診收治的90例膝關節骨性關節炎患者，納入標準均采用美國風濕病學會（ACR）所推薦的骨關節炎診斷標準。全部患者隨機分為2組，每組45例。其中對照組男13例，女32例，年齡42～78歲，平均（53±12）歲，病程 2年 4個月～32年3個月，平均病程（6±5）年；試驗組男11例，女34例，年齡40～82歲，平均（55±7）歲，病程1年3個月至30年1個月，平均病程（7±4）年。2組患者年齡、性別、病程比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

試驗組采用丁丙諾啡透皮貼劑（萌蒂（中國）制藥有限公司、生產批號71174A1）治療，5 mg/貼，1貼/7 d，貼于上臂外側；對照組采用塞來昔布（輝瑞制藥有限公司、生產批號J20080058）治療，20 mg/次，2次/d。療程為2周。

1.3 療效觀察

根據相關文獻及臨床專家論證，主要采用觀察指標為視覺模擬評分（VAS），對照組患者VAS評分降低均值為32分，非劣效界值δ設為4.95（為對照組的15%），計算樣本含量為每組40例，考慮10%～15%的脫落，樣本量確定為每組45例。

1.3.1 主要療效評估

在患者用藥前與用藥后均采用VAS評分進行疼痛評估。療效指標為：患者自我評估及醫生對患者評估。

1.3.2 次要療效評估

采用美國西部安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）問卷作為醫生臨床觀察指標，療效指標：關節壓痛數；WOMAC評分。

1.3.3 安全性評價

觀察是否有肝腎功異常、胃腸道不良反應、心血管反應等不良事件發生。

1.4 統計學方法

采用SAS9.1.3軟件處理相關數據，計量配對設計的組間均數比較，方差齊采用配對t檢驗，方差不齊采用配對秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況可比性分析

治療前試驗組患者自評視覺模擬評分（VAS）為（68±14）,對照組VAS評分為（67±12）；醫生對患者的視覺模擬評分試驗組治療前為（68±14），對照組為 （67±13）；試驗組關節壓痛數治療前為2.0（1.0,4.0），對照組關節壓痛數為2.0（1.0,3.0）；試驗組WOMAC評分治療前為（32±18），對照組WOMAC評分為（31±17）。2組患者VAS評分、關節壓痛數和WOMAC評分差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性,見表1。

表1 患者基本情況可比性分析[或 M（P25,P75）]

2.2 患者治療有效率分析

試驗組與對照組患者自評視覺模擬評分（VAS）的有效率分別為86.8%和73.3%；醫生對患者VAS評分的有效率分別為86.2%和75.5%;WOMAC評分的有效率分別為91.1%和88.9%，指標差異無統計學意義；見表2。

表2 2組膝骨性關節炎患者用藥療效分析[例（100%）]

2.3 主要療效指標比較

2.3.1 患者VAS評分比較

通過兩組治療前后差值的比較，試驗組VAS評分的降低與對照組相比差異無統計學意義 （t＝1.941，P＝0.055），即試驗組效果不劣于對照組。進一步采用配對t檢驗比較兩組患者治療前后自評視覺模擬評分，差異有統計學意義 （t1＝9.799,P＜0.001;t2＝12.394,P＜0.001）。通過兩組治療前后差值的比較，醫生VAS評分降低與對照組相比差異無統計學意義（t＝1.625，P＝0.541），即試驗組效果不劣于對照組;評分改善大于28%。進一步采用配對t檢驗比較兩組醫生VAS評分，差異有統計學意義（t1＝10.637,P＜0.001;t2＝14.622,P＜0.001）見表3。2.4次要療效指標比較

兩組患者關節壓痛數及WOMAC評分、WOMAC疼痛和僵硬評分、WOMAC身體功能評分等指標治療后均有改善，治療前后差異有統計學意義（P＜0.05），評分改善大于28%。兩組差值比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表3 2組膝關節骨性關節炎患者用藥前后VAS評分比較（分±s，n=45）

表3 2組膝關節骨性關節炎患者用藥前后VAS評分比較（分±s，n=45）

注：與本組治療前相比（配對t檢驗），aP<0.05

組別對照組：試驗前對照組：試驗后對照組：差值試驗組：試驗前對照組：試驗后對照組：差值t P患者自評VAS評分67±12 34±13a33±16 68±14 39±12a28±10 1.941 0.055醫生VAS評分67±13 34±12a33±17 68±14 39±13a28±11 1.625 0.541

2.5 藥物安全性及不良反應分析

患者治療兩周后，對照組有一例出現胃部不適，不良反應發生率為2.22%，治療組有一例出現便秘，一例出現皮膚瘙癢，不良反應發生率為4.44%。

3 討論

在膝關節骨性關節炎的藥物治療過程中，臨床上應用最廣的仍是NSAIDs類藥物，但此類藥物如患者長期使用則容易引起消化道損傷、潰瘍出血等并發癥，因此對患者的長期保守治療造成了困擾[1]。雖然最新的NSAID類藥物如塞來昔布等屬于選擇性環氧化酶抑制劑，但仍有腎臟和心血管系統不良反應的報道[2]。

阿片類藥物也是臨床上治療中重度急、慢性疼痛的常用藥物，此類藥物通過結合外周及中樞神經系統（脊髓及腦）的阿片受體而發揮鎮痛作用。目前已發現的阿片類受體包括μ、κ、δ、σ和ε五型，其中μ和κ受體是鎮痛相關的主要受體，而丁丙諾啡為其中 μ、κ、δ受體結合部分激動劑[3]，其鎮痛效果明顯，有報道其效果優于杜冷丁，可達到等劑量嗎啡的20~25倍[4]。有研究顯示，該藥物在慢性中重度非癌性疼痛患者的治療中，平均1個月即可達到良好的止痛療效[5]。而其透皮貼劑的出現則在發揮藥物良好鎮痛效果的同時，又有效避免了以往口服或靜脈使用此類藥物所易導致的呼吸抑制、成癮性、首關消除效應等問題。

本研究結果提示，對于膝關節骨性關節炎的病人，患者使用丁丙諾啡透皮貼劑后，醫患雙方VAS評分、關節壓痛數和WOMAC評分均有明顯改善，且改善程度不劣于對照組。藥物使用過程中無胃腸道、心血管等嚴重不良反應，治療過程對患者日常生活影響較小[6]，應用效果安全可靠，患者對治療評價良好，是臨床上治療膝關節骨性關節炎的又一可靠選擇。

表4 2組膝關節骨性關節炎患者用藥前后其他療效指標的比較（每組n=45）

1.呂賓.非甾體抗炎藥相關胃腸粘膜損害及防治[J].中華消化雜志，2011,15（5）：705-722.

2.王麗偉，羅艷，劉京偉，等.塞來昔布的用藥風險與合理用藥[J].中國藥業，2015,24（12）：127-128.

3.徐建國，王楠.中重度疼痛治療藥丁丙諾啡透皮貼劑的藥理作用及臨床評價[J].中國新藥雜志，2013,22（23）：2717-2720）

4.vadivelu N,Hines RL.Management of chronic pain in the elderly:focus on transdermal buprenorphine.Clin Interv Aging,2008,3（3）：421-430.

5.Mitra F,Chowdhury S,Shelley M,et al.A feasibility study of transdermal buprenorphine versus transdermal fentanyl in the long-term management of persistent noncancer pain[J].Pain Med,2013,14（1）:75-83.

6.Wen W,Lynch SY,Muner AC,et al.Application site adverse events associated with the buprenorphine transdermal system:a pooled analysis[J].Expert Opin Drug Saf,2013,12（3）:309-319.

（2016-03-15收稿）

Evaluation of the efficacy and safety of buprenorphine transdermal patches in patients with knee osteoarthritis

Yiran Yin，Xiaobo Lu，Ge Chen
Department of Orthopedics,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou,Sichuan province 646000，China

Knee osteoarthritis;Buprenorphine transdermal patches;Visual analog scale score;The western United States；Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index score

R969.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.018

尹一然（1983-），男，碩士，主治醫師。E-mail：39682832@qq.com

Abstract Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of buprenorphine transdermal patches in patients with knee osteoarthritis.Methods:Ninety patients with knee osteoarthritis were divided into 2 groups: the experimental group(n＝45)was treated with a total of two patches of buprenorphine (5mg)transdermal patch on the outside of upper arm,and each patch had been kept for 7 days.The control group(n＝45)was given 20 mg celecoxib orally twice daily for two weeks.The efficacy and safety were analyzed based on patient self-evaluation, evaluation by doctors,joint tenderness,the western United States,Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC),and adverse reactions.Results:The visual analog scale (VAS)reported by patients in the experimental group was significantly decreased after two weeks treatment(from 68±14 before,to 39±12 after the treatment,P＜0.05).The VAS of the control group was from 67±12 before to 34±13 after the treatment(P＜0.05).The VAS evaluated by doctor was also significantly decreased after the treatment in the experimental group (from 68±14 to 39±13,P＜0.01).The VAS of the control group was from 67±13 to 34±12(P＜0.01).The joint tenderness score in the experimental group was significantly decreased(from 2.0 (0.0,3.0)before to 0.0(0.0, 1.0)after the treatment,P＜0.01).The joint tenderness in the control group was from 2.0 (1.0,4.0)before to 0.0 (0.0,1.0)after the treatment,P＜0.01).The WOMAC score in the experiment group was significantly decreased from 31±17 before,to 15±8 after the treatment(P＜0.01).The WOMAC score in the control group was from 32±18 before,to 15±7 after the treatment,P＜0.01).There wer no significant difference between the two groups(P＞0.05).Conclusion:Buprenorphine transdermal patches is at least as effective as celecoxib in treating knee osteoarthritis.