1 190例乳腺癌患者乳頭浸潤相關因素分析

楊后圃王偉琦王殊謝菲郭嘉嘉曹迎明佟富中劉鵬劉媛媛

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1 190例乳腺癌患者乳頭浸潤相關因素分析

楊后圃①王偉琦②王殊①謝菲①郭嘉嘉①曹迎明①佟富中①劉鵬①劉媛媛②

摘要目的：探討早期乳腺癌侵犯乳頭的概率和相關危險因素。方法：收集北京大學人民醫院2008年10月至2014年3月行乳腺癌標準乳房切除術病例1 190例，比較臨床乳頭異常組（54例）與無明顯異常組（1 136例）乳頭浸潤率差異，分析相關臨床病理因素與隱匿性乳頭浸潤的相關性。將單因素分析具有統計學意義的指標納入二元Logistic回歸模型行多因素分析，篩選獨立預測因子。結果：所有標本乳頭浸潤率為6.0%（71/1 190），其中臨床乳頭異常組為40.7%（22/54）顯著高于無明顯異常組的4.3%（49/1 136）（χ2=121.9，P<0.001）。單因素分析顯示病變位置（中央象限、外周象限）、腫瘤至乳頭距離（≤2 cm、>2 cm）、脈管癌栓、腫瘤（包括原位癌）長徑（≤3.5 cm、>3.5 cm）、T分期、N分期和TNM分期與隱匿性乳頭浸潤有關。多因素分析顯示病變位置、腫瘤至乳頭距離、T分期和N分期是乳頭浸潤的獨立預測因子。結論：臨床乳頭無明顯異常者乳頭浸潤概率較低。腫瘤位于外周、至乳頭距離>2 cm、T1～T2、N0～N1的病例保留乳頭風險更低。

關鍵詞乳腺腫瘤乳房切除術乳頭浸潤預測因子

Nipple involvement in early breast cancer: retrospective analysis of 1,190 consecutive mastectomy specimens

Houpu YANG1, Weiqi WANG2, Shu WANG1, Fei XIE1, Jiajia GUO1, Yingming CAO1, Fuzhong TONG1, Peng LIU1, Yuanyuan LIU3
Correspondence to: Shu WANG; E-mail: shuwang@pkuph.edu.cn
1Breast Center, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China;2Department of General Surgery, Aerospace Center Hospital, Beijing 100039, China;3Department of Breast Surgery, Maternal and Child Health Institute of Changping District, Beijing 102200, China

Abstract Objective: To evaluate the frequency and predictive factors of nipple involvement in a large contemporary cohort of patients and to improve patient selection for the preservation of the nipple-areolar complex.Methods: This retrospective study reviewed the medical charts of 1,190 patients who underwent traditional mastectomy in Peking University People's Hospital between October 2008 and March 2014.Nipple involvement incidence was compared between the cases of clinically abnormal and clinically normal breasts.Other clinicopathological features and nipple status were analyzed to evaluate the association between these factors and occult nipple involvement.Univariate and multivariate analyses were conducted to identify predictive factors.Results: Nipple involvement was detected in 6.0% of the mastectomy specimens.Meanwhile, incidence was 40.7%（22 out of 54）in clinically abnormal nipple cases and 4.3%（49 out of 1,136）in clinically normal nipple cases（χ2=121.9, P<0.001）.Univariate analysis revealed that tumor location, tumor to nipple distance（≤2 and >2 cm）, lymphovascular invasion, diameter（including carcinoma in situ;≤3.5 and >3.5 cm）, T stage, N stage, and TNM stage were associated with occult nipple involvement.By logistic regression analysis, tumor location, tumor to nipple distance, T stage, and N stage were determined to be the independent predictors of nipple involvement.Conclusion: Clinical abnormalities of the nipples are reliable and potent predictors of nipple pathology.The cases with peripheral tumor, T1-T2stage, and N0-N1stage have lower probability of occult nipple involvement.

Key words:breast neoplasm, mastectomy, nipple involvement, predictive factor

在確保腫瘤獲得良好控制的基礎上提高手術的美容效果是現代乳腺外科的目標。盡管保乳手術在一部分患者中實現了這個目標，但仍有一定比例（20%～70%）的患者不適合保乳而不得不接受乳房切除手術［1］。保留乳頭乳暈的乳房切除術聯合乳房重建可以極大改善重建乳房的美觀性，近年來成為乳腺外科的研究熱點［2］。乳頭乳暈區的癌殘留和復發是該術式應用的最大顧慮，其腫瘤學安全性及適應證目前尚存在爭議。本研究擬通過對本中心接受標準乳房切除術患者的標本進行分析，明確早期乳腺癌侵犯乳頭的概率和相關危險因素，為保留乳頭乳暈乳房切除術的安全性和適應證提供一定證據。

1　材料與方法

1.1病例資料

收集北京大學人民醫院乳腺中心2008年10月至2014年3月行乳腺癌標準乳房切除術病例1 190例，建立數據庫。納入標準：經穿刺或術中冰凍病理證實為乳腺癌，包括浸潤性癌和原位癌；術式為乳房切除術。排除標準：術前行新輔助化療；未按標準行乳頭病理檢測；初治有遠處轉移者；關鍵臨床病理信息缺失。

數據庫字段包括性別、年齡、側別、病變位置（中央象限、周圍象限）、腫瘤至乳頭距離、是否多發、是否有乳頭內陷、濕疹樣表現、乳頭溢液、觸診腫瘤大小、是否伴有可疑鈣化等臨床指標，及腫瘤大小、浸潤癌長徑、是否伴有導管原位癌、組織學類型、組織學分級、是否有脈管癌栓、T分期、N分期、TNM分期、淋巴結轉移枚數、雌孕激素受體、分子亞型及乳頭是否癌侵犯等病理學指標。根據是否存在乳頭內陷和濕疹樣表現將病例分為臨床乳頭異常組（54例）與無明顯異常組（1 136例），比較臨床乳頭異常組的乳頭浸潤率與無明顯異常組的隱匿性乳頭浸潤率差異，分析相關臨床病理因素與隱匿性乳頭浸潤的相關性。

1.2方法

1.2.1病理檢測納入的病例標本均按照病理流程處理。所有原發病灶均行雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）和Ki-67免疫組織化學染色，其中HER-2免疫組織化學染色（++）者行熒光原位雜交檢測確診。分子分型按照圣加倫早期乳腺癌共識（2015年）劃分。

1.2.2乳頭取材所有乳頭矢狀正中剖開，大體觀察乳頭有無異常，一般選擇肉眼最可疑處行石蠟包埋，包埋時包括乳頭根部深方約5 mm組織，乳暈有異常者局部取材。乳頭皮膚、乳頭內導管、乳頭深方少許腺體組織內可見原位癌、浸潤性癌、脈管癌栓及Paget＇s病均判定為乳頭浸潤，導管內乳頭狀瘤、非典型增生、小葉原位癌均不計為乳頭浸潤。

1.3統計學分析

采用SPSS 18.0軟件行統計學分析。連續變量采用兩獨立樣本t檢驗比較，等級變量采用Pearson χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗比較。單因素分析具有統計學意義者納入二元Logistic回歸模型行多因素分析，采用條件概率逐步后退法建立模型，以消除交互影響，確定乳頭浸潤相關的獨立危險因素。P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1乳頭浸潤特點

1 190例病例均為女性患者，71例（6.0%）存在乳頭浸潤。臨床乳頭有異常（包括乳頭內陷和乳頭濕疹樣表現）組為54例，22例（40.7%）存在乳頭浸潤；臨床乳頭無明顯異常組為1 136例，49例（4.3%）存在隱匿性乳頭浸潤，兩組比較具有顯著性差異（χ2=121.9，P<0.001）。浸潤乳頭的病變類型包括：浸潤性癌69.0%（49/71），導管原位癌19.7%（14/71），Paget＇s病5.6%（4/71），脈管內癌栓5.6%（4/71）。

2.2單因素分析

對乳頭無明顯異常組1 136例進行單因素分析，探討隱匿性乳頭浸潤相關因素，篩選出具有統計學意義的指標，包括病變位置（中央象限、外周象限）、腫瘤至乳頭距離（≤2 cm、>2 cm）、脈管癌栓、腫瘤（包括原位癌）長徑（≤3.5 cm，>3.5 cm）、T分期、N分期和TNM分期（表1）。

2.3多因素分析

將單因素分析中具有意義的因素納入Logistic回歸模型行多因素分析。排除交互影響后，結果顯示病變位置、腫瘤至乳頭距離、T分期、N分期是獨立預測因子，中央象限腫瘤、腫瘤至乳頭距離≤2 cm、T3～T4、N2～N3與隱匿性乳頭浸潤相關（表2）。

表1　1 136例乳腺癌隱匿性乳頭浸潤相關臨床病理特征單因素分析Table 1 Correlation between occult nipple involvement and clinicopathological parameters（univariate analysis）

表1　1 136例乳腺癌隱匿性乳頭浸潤相關臨床病理特征單因素分析（續表1）Table 1 Correlation between occult nipple involvement and clinicopathological parameters（univariate analysis）

表1　1 136例乳腺癌隱匿性乳頭浸潤相關臨床病理特征單因素分析（續表1）Table 1 Correlation between occult nipple involvement and clinicopathological parameters（univariate analysis）

表2　Logistic回歸多因素分析乳頭浸潤影響因素Table 2　Logistic multivariate regression analysis of the predictive factors for occult nipple involvement

3　討論

改良根治術、保乳術和前哨淋巴結活檢術等相對“保守”的術式并未降低乳腺癌治療效果，卻又得以保存乳腺功能和美觀性，符合“最小有效治療”的現代乳腺外科治療理念。這些術式的共同特點是保留了未被惡性腫瘤侵犯的胸肌、乳腺或淋巴結，可能是“保守”未降低治療效果的重要原因之一，因而保留的組織無惡性腫瘤殘留也成為“保守”性手術必須遵循的原則。目前臨床上確定乳頭是否殘留癌組織的方法是術中檢測乳頭后方切緣組織，但這種抽樣式檢測是否能準確預測整個乳頭乳暈的情況尚存在爭議，研究顯示無論是冰凍還是石蠟病理其準確率均為85%左右［3］，因而尚不能完全依賴乳頭后方切緣來保障手術安全性。在缺乏隨機對照研究結果支持下，確定乳頭浸潤的高危因素，規范保留乳頭乳暈手術適應證，是降低腫瘤殘留風險的有效途徑［4-5］。

文獻報道乳腺癌術后標本中乳頭浸潤率為0～58%，不同研究結果差異較大［6］。分析其原因可能是樣本量差別較大、乳頭取材方法不一致、入組人群特點存在差異。乳頭浸潤率超過30%的報道中多數病例少于150例，其中Menon等［7］報道的乳頭浸潤率高達58%，其病例僅為33例。絕大多數病例數超過200例的研究所報道的乳頭浸潤率為12%以下［6］。由于病例數多少是造成乳頭浸潤率差異的重要因素，因此探討乳頭浸潤率應采用較多例數。本研究1 190例乳腺癌標準乳房切除術標本的乳頭浸潤率為6.0%（71/1 190），排除臨床乳頭異常者，隱匿性乳頭浸潤率為4.3%（49/1 136），與既往研究報道保留乳頭術后2%～4%的乳頭復發率相符［4-5］。乳頭取材的深度、方向以及切片數目是影響乳頭浸潤率高低檢出的另一因素。本研究采用國內通用的正中矢狀剖開方法取材［8］，相對于更細致的取材和切片方法可能存在一定的漏檢。另外，本中心早期乳腺癌保乳率為40%～50%，盡管在國內屬于較高水平，但仍明顯低于西方國家（50%～70%）［1］，本研究TNM分期中0+Ⅰ期乳腺癌患者行乳房切除術為40%（411/1 040），高于國外的報道（35%）［9］，這可能是本研究中隱匿性乳頭浸潤率低于部分國外報道的原因之一。

乳頭內陷一般被認為是腫瘤侵犯乳頭后方導管的結果，而濕疹樣表現多與乳頭濕疹樣癌相關，上述臨床表現的乳頭存在腫瘤的可能性明顯高于無異常者。本研究結果顯示乳頭內陷和濕疹樣表現病例的乳頭浸潤率高達40.7%，與既往研究類似（44.7%）［10］，提示這類病例不適合行保留乳頭乳暈手術。乳頭溢液也被認為是直接侵犯乳頭的表現，血性溢液大多數為保留乳頭的禁忌，但并無有針對性的大樣本研究。本研究顯示乳頭溢液與乳頭浸潤無相關性，其原因考慮可能與乳頭溢液患者比例較低、回顧性資料難以區分是否為病理性溢液有關。

無乳頭異常病例中隱匿性乳頭浸潤風險是研究的重點，大多數研究顯示腫瘤大小、病變位置、腫瘤至乳頭距離、淋巴結轉移是乳頭浸潤的預測因子［11-15］。本研究通過單因素分析篩選出病變位置（中央象限、外周象限）、腫瘤至乳頭距離（≤2 cm、>2 cm）、脈管癌栓、腫瘤（包括原位癌）長徑（≤3.5 cm，>3.5 cm）、T分期、N分期和TNM分期7個相關因素，行Logistic回歸模型多因素分析證實病變位置、腫瘤至乳頭距離、T分期、N分期4個因素是乳頭浸潤的獨立預測因子。其中病變位置和腫瘤至乳頭距離均是衡量腫瘤和乳頭相對位置的指標，乳腺癌浸潤乳頭的概率與其距離呈負相關，這與大部分乳腺癌通過直接蔓延的方式侵及乳頭的理論相一致。腫瘤T、N分期較晚的患者更易出現直接的導管、間質浸潤，同時更易通過乳頭乳暈區的淋巴管網浸潤［9］。既往的報道中，對于腫瘤至乳頭距離和腫瘤大小兩個可量化指標的界值選擇存在較大的差異［11］，本研究通過比較不同界值的相應比值比，選擇最具臨床意義的界值，得出腫瘤至乳頭距離界值為2 cm，腫瘤（包括原位癌）長徑的界值為3.5 cm，與Li等［8］針對中國人群的研究結果接近。臨床上，腫瘤距離乳頭較遠、腫瘤較小的病例多數適合保乳手術，病灶范圍較大、腫瘤距離乳頭相對較近的患者可能更不適宜保乳而需行保留乳頭的乳房切除術，本研究結果顯示腫瘤距離乳頭2 cm以內、腫瘤長徑<3.5 cm患者的乳頭浸潤風險并不大，與既往研究結果基本一致［4-5］。本研究中腫瘤至乳頭距離主要通過查體測量獲得，其優點在于簡單易行，但誤差相對較大。Loewen等［15］采用鉬靶測量該距離，并建立了乳頭浸潤的預測模型，有較好的預測價值，但該模型將腫瘤大小的界值定為1 cm，使其臨床實用價值受到限制。本研究中鉬靶數據缺失比例較大，故未納入影像學測量的腫瘤至乳頭距離，是本研究的不足之處。

有研究顯示，低分化、不良分子亞型（如三陰性和HER-2陽性）等指標可能與乳頭浸潤有關［11］。本研究結果顯示腫瘤組織學類型、組織學分級、分子亞型等指標均與乳頭浸潤無關。乳頭浸潤主要原因是乳腺癌的直接蔓延，因而低分化及不良亞型的惡性腫瘤可能更易出現局部侵犯，但這種影響會被腫瘤大小、淋巴結轉移、脈管癌栓等相關指標所覆蓋，這可能是本研究并未發現上述指標與乳頭浸潤相關的原因。另外，本研究中單因素分析顯示導管原位癌、可疑鈣化、多中心性病變均與乳頭浸潤無明顯相關性，提示這些因素可能并非乳頭浸潤的高危因素，不應視為保留乳頭的禁忌證。需要指出的是，作為回顧性研究不可避免存在選擇偏倚、信息偏倚和混雜，因此對其結論需要再設計良好的前瞻性研究驗證。

總之，本研究顯示臨床上乳頭無明顯異常者乳頭浸潤率非常低，如再將適應證限定為腫瘤位于外周象限、至乳頭距離>2 cm、T1～T2、N0～N1則進一步降低惡性腫瘤的殘留風險。在惡性腫瘤的殘留風險較低的前提下，需要權衡腫瘤復發風險和患者意愿，合理選擇術式。

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（2015-11-12收稿）

（2016-01-07修回）

楊后圃專業方向為乳腺癌的早期診斷、保留乳房手術、乳房切除后的乳房重建以及乳腺癌的藥物治療。

E-mail：yanghoupu@pkuph.edu.cn

作者簡介

通信作者：王殊shuwang@pkuph.edu.cn

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.02.263

作者單位：①北京大學人民醫院乳腺中心（北京市100044）；②航天中心醫院普通外科；③北京市昌平區婦幼保健院乳腺外科