高危與耐藥性滋養細胞腫瘤的處理策略

作者：向 陽

高危與耐藥性滋養細胞腫瘤的處理策略

作者：向 陽

妊娠滋養細胞腫瘤( gestational trophoblastic neoplasia,GTN)是指胚胎的滋養細胞發生惡變形成的腫瘤。 化療對這一惡性程度高、病情兇險的婦科腫瘤可以取得根治性的效果。 然而,對于晚期多臟器 轉移的高危病例以及耐藥性 GTN 的治療仍很棘手, 這已成為治療失敗的主要原因。 如何正確處理高危 與耐藥病例就成了亟待解決的問題,在臨床實踐中應該強調診斷與化療的規范化實施與管理,進一步 改善高危及耐藥性 GTN 患者的預后。

1 重視化療前的評估與化療的規范化管理是改善預后的關鍵

自一系列有效化療藥物發現之后,化療已成為治 療 GTN 的主要手段。 為初次治療的患者制定合理治 療方案前,應充分評估患者的病情,確定其臨床期別, 了解其預后評分,以制定適宜的治療方案。 目前國際上已基本采用 2000 年 FIGO 頒布的 GTN 臨床分期及 預后評分標準[1]。 該分期與評分系統更加客觀的反 映了患者的實際情況,在疾病診斷的同時簡明地指出 了患者除分期之外預后危險因素,更有利于患者治療 方案的選擇及對預后的評估。

GTN 的治療原則以化療為主,輔以手術和放療 等其他治療手段。 治療方案的選擇應根據 FIGO 分 期與評分、年齡、生育要求和經濟情況綜合考慮,實施分層或個體化治療。 低危患者可首選單一藥物化療,常用的一線單一化療藥物有甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿 嘧啶(5-Fu)、氟脲苷(FUDR)和放線菌素-D(Act-D)。 文獻報道單一藥物化療的完全緩解率為70% ～ 80% , 如患者對一種藥物耐藥可更換另一種藥物,或者采用 聯合藥物化療。 高危滋養細胞腫瘤選擇以聯合化療 為主、結合手術等其他治療的綜合治療。 化療方案首 推以 5-Fu 為主的聯合化療方案或 EMA-CO方案。 高 危 GTN 患者停止化療的指征,首先推薦癥狀體征消 失、轉移灶消失及 HCG 每周測定 1 次、連續 3 次陰性 后再鞏固治療 2 ～ 3 個療程。 但在患者和家屬充分知 情的前提下,對有良好依從性的患者也可采用 FIGO 婦科腫瘤委員會推薦的停藥指征:初治規范的患者 HCG 陰性后繼續鞏固化療 3 個療程[2]。

2 耐藥與復發性滋養細胞腫瘤的治療

不論是耐藥還是復發的患者,進一步治療前需要 先全面評估疾病程度,包括詳細的治療史、體格檢查、 血清 茁-HCG 水平、全血細胞計數、肝腎功能檢測,輔 助的影像學檢查等。 GTN 是一種可治愈的腫瘤,即使發生耐藥或復發,其總的治療原則是為了治愈而不是 僅僅為了延長生存時間。 應根據患者既往的治療方 法及反應、疾病的程度綜合考慮,制定個體化的治療 方案。

化療依然是耐藥與復發患者的重要治療方法。一旦確定為耐藥,需及時調整化療方案,以免延誤治 療。 但在更改化療方案時,應該掌握藥物非交叉耐 藥的含意,即對某藥物耐藥而不導致對第 2 種藥物 耐藥,GTN耐藥基本上屬于非交叉耐藥,如對 MTX 耐藥的患者,可用 Act-D 治愈;對 5-Fu 為主聯合化 療耐藥的患者,可用 MTX 為主聯合化療方案治愈。5-Fu、FUDR、鬼臼乙叉甙( VP-16)、Act-D、MTX 一般 不發生交叉耐藥。 盡管有多種多藥聯合化療方案可 供使用,但最常用的二線化療方案為 EMA-CO 或以5-Fu 或 FUDR 為主的聯合化療方案,如對該兩種方 案再發生耐藥,則可用三線化療方案如以鉑類為主 的多藥聯合化療方案。文獻報道,應用 EMA-CO 治療的高危 GTN 患者 中,14% 的患者會發生EMA-CO 耐藥,需要進一步 治療。

進 一 步 的 化 療 方 案 有 多 種 , 包 括 EMA-EP ( MTX, VP-16,Act-D / VP-16, DDP ), FAEV ( VCR, FUDR,Act-D, VP16), ICE ( 異環磷酰胺 , 卡鉑 , VP-16) 等 , 其 中 以 EMA-EP 使 用 的 最 多 , 有 效 率 約 70%[3-5]。 但在應用 EMA-EP 治療的患者中,由于40% 的患者會經受 3 級或4 級的毒副反應,因此限 制了它的應用,需要進一步發掘毒副反應輕又有效 的補救化療方案。 近期,英國學者報道了高?；蚰?藥性 GTN 的另一個新的化療方案 TE / TP,總計有 24 例患者接受治療,其中耐藥 16 例,有效率 44% ,如 果排除以前用過鉑類化療的患者, 則有效率約為70%[6]。 另外,也有采用超大劑量化療伴自體骨髓 移植治療耐藥性 GTN 獲得成功的個案報道,但其可 能的作用價值尚需進一步研究。 分析目前的資料, 耐藥性 GTN 治療的有效率徘徊在 50% ～ 75% ,為提 高患者的治愈率,尚需發掘并評價新的有效化療藥 物,包括拓撲替康、新的抗代謝藥吉西他濱、鉑類衍 生物如奧沙利鉑及生長因子拮抗劑等。

隨著多藥聯合化療方案的不斷改進,雖然手術 切除原發灶及轉移瘤已非首選治療方法,但對于耐 藥或復發的 GTN 患者,聯合手術治療具有十分重要 的作用。 對于子宮或( 和) 其他部位病灶持續存在 的耐藥與復發患者,在給予積極化療的同時,聯合子 宮手術(子宮切除或子宮病灶切除術) 或肺、腦以及 肝內孤立性耐藥病灶的切除術,可以進一步改善患 者的預后。 北京協和醫院分析了化療聯合手術治療 耐藥性 GTN 患者的臨床資料,結果發現完全緩解率 為 76. 2% 。 影響手術治療效果的因素有:年齡、末 次妊娠性質、術前血 茁-HCG 水平以及疾病的轉移部位等。 對于年齡逸35 歲、末次妊娠性質為非葡萄胎、有生殖道和肺臟以外的轉移、術前血 茁-HCG 水平較高的患者,通常預示治療效果不良,對這些患者 應謹慎選擇聯合手術治療[7,8]。 分析復發性 GTN 患 者的臨床資料表明,單純化療者獲得完全緩解后的 再次復發率顯著高于化療聯合手術治療者[9]。

因 此,在應用多藥聯合化療的同時,對有手術指征的患 者聯合手術治療,不僅可以提高耐藥與復發后患者 的治愈率,同時能降低再次復發率,使患者達到持續 緩解的最終目的。 值得注意的是,手術時機的選擇至關重要,只有在血 茁-HCG 水平正?；蚪咏r 進行,才能 獲 得滿 意 的 治 療 效 果 , 一 般 選 擇 在 茁 - HCG 水平臆 10 IU / L 或者正常時手術[8]。

總之,目前耐藥和復發性 GTN 的治療效果還不 能令人滿意,預防GTN 發生耐藥和復發仍是提高治 愈率的關鍵。 高危耐藥與復發患者的治療應強調根 據患者的疾病程度以及既往的治療情況,制定個體 化治療方案;同時應強調手術治療的重要性,全面評 估患者病情,在積極化療的同時,爭取手術機會,盡 最大的可能切除耐藥或復發的病灶,以達到持續緩 解的最終目的。

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