肝纖維化治療新進展

史朝浩 楊文翠

肝纖維化治療新進展

史朝浩 楊文翠

肝纖維化是由于某些原發病或者其他誘因所引起的慢性肝損傷或肝硬化導致的病理體征，其臨床表現主要為肝臟內細胞外基質成分過度產生和降解不平衡的結果，并影響肝臟的功能，這是慢性肝病發展到肝硬化必經的階段。到目前為止，大多數醫學委員專家認為肝纖維化還是有治愈并達到正常的可能，為革命帶來了希望，但是，肝硬化則反之。肝纖維化是肝臟內的多種細胞，主要是星狀細胞參與并持續發展慢性肝病至肝硬化的過程，其主要是細胞之間、分子與分子之間的相互作用。在整個世界范圍內，由多種病因造成的肝纖維化的發病率和致死率一直呈現顯著的逐年增長的狀態，而且并沒有下降的趨勢，對于這樣的結果，在診斷治療方面，近年雖有一些進展，但因并未找到根治的藥物和方法，所以成績還是停留在除了進行肝移植的手術之外，并沒有其他重大的突破。也因此，現在迫切的需要找到治療抗肝纖維化的有效藥物，對于基因治療和干細胞治療的進展雖沒有達到預期的效果，但總算是有了可以繼續研發的成就。

肝纖維化；抗纖維化；治療進展

0 引言

肝纖維化形成是由于膠原纖維合成增加和降解不足造成的。纖維化相關的一系列病理和生物化學改變導致肝臟結構和代謝異常，進一步發展成為肝硬化，它是以肝臟正常結構扭曲、假小葉形成、血流動力學改變、門脈高壓等為特征的肝臟病變。肝纖維化是肝臟對各種病因造成肝臟慢性損傷的修復反應，一旦患者出現肝纖維化的發病體征，如果不給予及時有效的治療，可發展為肝硬化，并且會產生嚴重并發癥，最終只有通過肝移植手術才能保住性命。肝臟受損后，隨著肝組織的持續損傷，引起的疤痕組織逐步轉化為肝實質，進而演變成肝硬化，此后就是肝纖維化的原因。因此在臨床上急需一種不僅能抑制肝纖維化進展，還可以誘導其逆轉為正常肝臟的抗纖維化藥物，這樣才能促使更多的患者康復，延長壽命。最近抗肝纖維化藥物研究取得了顯著的進展，本文將針對肝纖維化靶向治療藥物、抑制炎癥反應及調節免疫反應的藥物、抗纖維化藥物與納米技術結合等藥物治療、基因治療及干細胞移植治療等取得的進展進行綜述。

1 肝纖維化的誘發因素與發病機制

肝纖維化是肝臟對于接收到各種急慢性刺激損傷的修復反應，幾乎所有的慢性肝病都與其纖維化相關，這些常見的導致肝纖維化發病的刺激因素包括酒精、病毒感染、肥胖、藥物、毒物、膽汁淤積、寄生蟲感染和代謝性疾病等不同病因可造成不同程度的肝損傷，并引起肝內炎性細胞活化，細胞因子釋放和信號通路的激活，肝內免疫功能的紊亂，并且會產生大量的氧化應激物質，這些因素均參與了肝纖維化的形成，并且尚有一些不明原因的病因也可導致肝纖維化。

肝臟內細胞外基質的過度沉積是肝纖維化的特征性改變，各種因素通過不同方式和途徑作用于肝臟中的肝星狀細胞以及纖維形成細胞，導致其生物學及功能變化，引起肝纖維化。其中肝星狀細胞的激活是肝纖維化發生的中心環節。總之，促纖維化因素增加和降解減少，均會使細胞外基質過渡沉積，導致肝纖維化的發生。此外細胞外基質通過形成致密纖維包裹再生肝細胞結節，破壞肝臟結構，最終形成肝硬化，可見肝星狀細胞活化在肝纖維化的起始和進展過程中發揮著關鍵作用。隨著研究深入，近年發現miRNAs通過調節細胞的增殖、凋亡、脂肪代謝及脂肪酸代謝通路參與肝纖維化的發生與發展，細胞內信號通路的基因表達調控也通過調節肝星狀細胞的增殖與活化參與了肝纖維化的形成，上述對肝纖維化發病機制的研究為肝纖維化藥物治療提供了有力的依據。

2 抗肝纖維化的治療進展

2.1 藥物治療

索拉非尼是一種多效激酶抑制劑，實驗表明其可以抑制肝纖維化的人和大鼠肝臟中的肝星狀細胞活性，促進其凋亡，目前已被廣泛用于瘢痕疙瘩的Ⅱ期臨床試驗。沙格雷酯是受體拮抗劑，因其可以減輕肝硬化模型肝臟的炎癥及降低肝星狀細胞活性，有可能被用于肝纖維化的治療。

MMP/TIMP是調節細胞外基質沉積與降解的重要酶類，兩者表達的平衡決定了其沉積與降解的程度，對肝纖維化的治療具有重要意義。

炎癥反應激活多種炎癥細胞，釋放炎癥因子，使肝星狀細胞由靜止狀態進入活化與增殖狀態，進而促進細胞外基質的沉積，同時還可以引起肝臟免疫功能紊亂，進一步加重肝細胞損傷，所以在纖維化治療中抑制炎癥和免疫反應非常重要。

納米治療是將按比例放大的單組原子結合到納米顆粒上或者減少大分子物質進入納米顆粒來調節、應用大小10～500nm的治療物質。

2.2 基因治療

近年來隨著抗肝纖維化的分子機制逐漸闡明，從而使抗肝纖維化的基因治療成為可能，且深入基因層面對于未來攻克抗肝纖維化更具針對性和靶向性。

2.3 干細胞治療

當丙型肝炎肝硬化失代償期不適合干擾素治療或發生其他嚴重的肝病時，目前有效的治療方法只能是肝移植。干細胞移植可能是有前景的治療方法。骨髓干細胞有巨大再生能力，可以分化為具有不同功能的特殊細胞表型。在CCL4所致大鼠肝纖維化模型及臨床研究試驗均表明自體骨髓干細胞移植對失代償期肝硬化有治療作用，即自體骨髓干細胞注入治療后，血清白蛋白、總蛋白水平及6個月后的Child-Pugh評分均得到顯著改善。

3 結論

病因治療是最根本途徑，致病因素的不斷持續刺激是造成肝纖維化不斷進展的關鍵因素，在疾病的早期階段，去除原發病因可有效減輕肝纖維化程度，甚至可使其逆轉并恢復正常結構。因此探索有效的抗肝纖維化治療方法，改善肝病患者預后及提高生存率，一直是肝纖維化研究的重要方向。

（作者單位：河北省紅十字基金會石家莊中西醫結合醫院）

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