以急性肝衰竭和溶血為特征的肝豆狀核變性1例*

李慎杰,張 苓,鐘 萍,彭建華,吳昭君,陳禮剛

(西南醫科大學附屬醫院神經外科，四川瀘州 646000)

以急性肝衰竭和溶血為特征的肝豆狀核變性1例*

李慎杰,張 苓,鐘 萍,彭建華,吳昭君,陳禮剛△

(西南醫科大學附屬醫院神經外科，四川瀘州 646000)

肝豆狀核變性是一種以銅代謝障礙為主的常染色體隱性遺傳病，臨床上較為少見。肝豆狀核變性合并急性溶血性貧血的患者更為罕見，其病情兇險，誤診率高，病死率高，早期明確診斷是取得良好預后的關鍵。現將本院收治的1例以急性肝衰竭和溶血為特征的肝豆狀核變性患者的診治情況，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，13歲，因“鞏膜、皮膚黃染4 d，發熱1 d”于2013年5月10日入院。入院前4 d，無明顯誘因出現鞏膜黃染，后逐漸發展為全身黃染，伴醬油色小便。入院1 d前出現發熱，呈間歇性，體溫為38.0～39.6 ℃，退熱后體溫可降至正常水平，大便黃色。個人史、家族史無特殊。查體：體溫38 ℃，脈搏110次/min，呼吸22次/min，血壓110/70 mm Hg,全身皮膚金黃，鞏膜黃染，肝在肋緣下3 cm可捫及，質硬。輔助檢查血紅蛋白47 g/L，網織紅細胞0.287×1012/L；骨髓穿刺提示中晚紅比例增高；尿膽素原4陽性；谷氨酸氨基轉移酶133 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶103 U/L,總膽紅素671.4 μmmol/L,直接膽紅素484.8 μmmol/L,間接膽紅素186.6 μmmol/L,清蛋白 25.6 g/L,膽堿酯酶2 587 U/L；凝血酶原時間25.8 s,凝血酶原時間活動度34%,活化部分凝血酶時間83.3 s,凝血酶時間25.1 s,纖維蛋白原1.07 g/L；銅藍蛋白118 mg/L，復查銅藍蛋白153 mg/L，24 h尿銅排泄量796 μg/24 h，復查24 h尿銅排泄量288 μg/24 h，裂隙燈下可見雙眼角膜邊緣后彈力層有黃綠色角膜色素環，寬約1 mm。磁共振成像(MRI)提示：肝硬化，脾大，腹腔積液，肝實質可見多發結節，肝內外膽管未見擴張，頭顱未見確切異常。Coombs試驗陰性。肝炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、單純病毒、EB病毒、艾滋病毒、弓形蟲、梅毒、自身免疫性肝炎均陰性，兩次血培養均無細菌生長，C反應蛋白(CRP)6.0 mg/L。診斷為肝豆狀核變性。主要采用驅銅治療，青霉胺和二巰丙磺鈉促進銅排泄，硫酸鋅減少銅吸收。輸血糾正貧血，多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、促肝細胞生長素等保肝退黃促進肝細胞生長,低銅飲食等。治療后患者肝功能逐漸恢復正常，黃疸消退，臨床治愈出院，隨訪22個月未見復發。

2 討 論

肝豆狀核變性是一種以銅代謝障礙所致的以肝硬化和基底節損害為主的常染色體隱性遺傳病，人群發病率為1/10萬至3/10萬[1]。致病基因定位于13號染色體長臂遠端(13q14.3)，該基因主要在肝臟表達，表達產物為P型銅轉運ATP酶(ATP7B)，ATP7B位于肝細胞高爾基體[2]。ATP7B基因突變，ATP7B合成障礙，造成肝細胞不能將銅轉運到高爾基體與α2-球蛋白合成銅藍蛋白，血中游離銅水平升高，且銅不能通過膽道排出體外而在肝內沉積，主要沉積在肝細胞溶酶體內，因肝細胞可儲存正常肝銅水平50倍以上的銅，因此患者在6歲以前很少發病，一般到青春期前后，肝內儲存的銅已超過肝的最大極限，溶酶體破裂，肝細胞自溶壞死。銅釋放入血，可在角膜鞏膜緣的角膜后彈力層沉積形成典型的角膜色素環，以及在雙側大腦基底節豆狀核對稱性沉積，引起神經、精神和肌肉癥狀，在腎臟沉積則引起腎臟損害，約17%的患者可出現急性溶血性貧血[3]。肝豆狀核變性發生急性溶血性貧血的具體機制尚未闡明，可能機制如下：(1)由于大量銅釋放入血，直接損傷紅細胞膜，紅細胞變形能力下降，脆性增加，在循環中受機械損傷被破壞[4-5]，且易被單核-巨噬細胞吞噬；(2)銅氧化紅細胞膜的巰基，抑制谷胱甘肽還原酶活性，紅細胞抗氧化能力下降，自由基對血紅蛋白及紅細胞膜造成損傷；(3)銅對G-6-PD，ATP酶及多種糖分解酶有抑制作用。

該患者主要表現為肝大，肝生化指標、凝血功能異常，影像學提示肝實質損害伴間質水腫，故考慮急性肝衰竭；患者有高熱，醬油色小便，血紅蛋白進行性下降，網織紅細胞升高，骨髓穿刺提示中晚紅比例增高，Coombs試驗陰性，且患者無出血表現，故考慮急性溶血性貧血。患者鞏膜、皮膚黃染，膽紅素升高，尿膽素原4陽性，大便黃色，MRI提示無膽道梗阻，故黃疸為肝細胞黃疸和溶血性黃疸共同參與，不考慮梗阻性黃疸。兩次查銅藍蛋白均降低，兩次查24 h尿銅排泄量均升高，且查見角膜色素環。患者血象不高，CRP正常，兩次血培養無細菌生長，常見嗜肝病毒、弓形蟲、自身免疫性肝炎均陰性，不考慮常見微生物及其他原因引起的肝損害和溶血。綜上所述，肝豆狀核變性診斷明確。肝豆狀核變性是目前少數能用藥物治療且效果較好的遺傳代謝性疾病之一，其治療效果好壞與診斷早晚密切相關。肝豆狀核變性合并急性肝衰竭和急性溶血性貧血，誤診率高，病死率高，早期診斷是取得較好療效的關鍵。作者體會：對于11歲左右的患者，出現不明原因肝功能損害，在短期內呈快速進展，進行性加重，合并溶血，尤其是Coombs試驗陰性的溶血，在排除常見肝功能損害的原因(感染，酗酒，淤血，淤膽，藥物，毒物，免疫，脂肪肝等因素)后可考慮到遺傳性疾病肝豆狀核變性的可能。

[1]Sharma S,Toppo A,Rath B,et al.hemolytic anemia as a presenting feature of wilson′s disease:a case report[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2010,26(3):101-102.

[2]Bose S,Sonny A,Rahman N.A teenager presents with fulminant hepatic failure and acute hemolytic anemia[J].Chest,2015,147(3):e100-104.

[3] El Raziky MS,Ali A,El Shahawy A,et al.Acute hemolytic anemia as an initial presentation of Wilson disease in children[J].J Pediatr Hematol Oncol,2014,36(3):173-178.

[4]Liapis K,Charitaki E,Delimpasi S.Hemolysis in wilson′s disease[J].Ann Hematol,2011,90(4):477-478.

[5]王文虎,吳國棟,熊昌清,等.暴發性肝豆狀核變性合并溶血性尿毒綜合征1例[J].肝臟,2013,16(12):864-864.

四川省衛生科研課題(130360)。

李慎杰(1989-),在讀碩士，主要從事神經內科研究。

△通訊作者,E-mail:chenligang@163.com。

?篇及病例報道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.10.054

R575.3

C

1671-8348(2016)10-1439-02

2015-12-15

2016-01-18)