TRAIL及其受體與HBV相關慢性肝病相關性的研究進展

李 晨，萬志紅，辛紹杰

·綜 述·

TRAIL及其受體與HBV相關慢性肝病相關性的研究進展

李 晨，萬志紅，辛紹杰

腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL）歸屬于腫瘤壞死因子超家族，與死亡受體結合后，激活caspase瀑布樣級聯反應，可誘導腫瘤細胞、轉化細胞及病毒感染細胞發生凋亡，而對正常組織及細胞無凋亡誘導作用。TRAIL及其受體通過與HBV、細胞因子等的相互作用，在HBV相關慢性肝病的發病機制中發揮著重要作用。此外，體內TRAIL表達還與慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治療存在一定的關聯性。本文對TRAIL及其受體與HBV相關慢性肝病的相關性進行綜述，為進一步明確兩者間的關系提供理論依據。

腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體；HBV；慢性肝病

1995年Wiley等[1]首先從外周血淋巴細胞和人心臟組織中克隆并發現腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL），該配體與相應受體結合后可誘導多種腫瘤細胞凋亡，對正常組織及細胞無凋亡誘導作用[2-3]。近些年發現TRAIL及其受體在HBV相關慢性肝臟疾病的發病過程中發揮重要作用。本文對TRAIL及其受體的基本情況、TRAIL及其受體介導的細胞凋亡機制、TRAIL及其受體與HBV相關慢性肝病的關系等方面的研究進展做如下綜述。

1 TRAIL及其受體基本情況

TRAIL基因定位于染色體3q26，與FasL類似，編碼281個氨基酸，屬于Ⅱ型跨膜蛋白，分為胞內、跨膜和胞外3個區段，屬TNF超家族。N端位于胞內，第15～40位氨基酸殘基為疏水跨膜區，沒有明顯的信號肽序列。C端第41～281位氨基酸為胞外區。胞外區在半胱氨酸蛋白酶作用下水解為只含有C端第114～281位氨基酸的可溶型TRAIL[4]。人體TRAIL以膜結合型、可溶型兩種形式存在，膜結合型TRAIL和可溶型TRAIL在體外均能誘導多種腫瘤細胞凋亡，發揮生物學功能。TRAIL在第137～152位氨基酸殘基形成一個具有12～16個氨基酸的插入環，可插入受體的TRAIL相關結合位點，保證與受體特異性結合，這也是TRAIL與其他TNF家族成員在結構上的主要區別[5]。TRAIL廣泛表達于人體多種細胞及組織，如NK細胞、T淋巴細胞、NKT細胞、樹突狀細胞、單核細胞和肺、脾、腎、前列腺、卵巢、小腸、結腸、心臟、胎盤和骨骼肌等，在腦、肝和睪丸等部位無表達[6]。

人類共有5種TRAIL特異性結合受體，按結構和功能可分為以下3類：①死亡受體（death receptor, DR），包括DR4（TRAIL-R1）、DR5（TRAIL-R2）兩種受體。二者均含有細胞內死亡結構區域（death domain, DD），與TRAIL結合后能將TRAIL的死亡信息傳遞至細胞內，激活半胱氨酸蛋白酶系統，最終導致細胞凋亡。DR4是由455個氨基酸組成的I型跨膜蛋白，主要表達于外周血淋巴細胞、脾、小腸及胸腺等部位。DR5是由411個氨基酸組成的I型跨膜蛋白，其結構與DR4極為相似，胞外區高度同源，總體同源性為58％。兩者跨膜區后均為一個大小為70個氨基酸的DD。DR5主要表達于胎肝、胎肺、成人外周血淋巴細胞、脾及肝等部位。研究表明：DR4、DR5在肝癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮癌、結腸癌、腦癌、肺癌、乳腺癌和淋巴瘤中均高表達[7-9]。體外實驗證實，相比較于DR4，DR5在TRAIL誘導的凋亡中可能發揮更為重要的作用。當DR過度表達時，也可不依賴相應的配體而直接誘導細胞凋亡[10]。②誘餌受體（decoy receptor, DcR），包括DcR1（TRAIL-R3）、DcR2（TRAIL-R4）兩種受體。DcR1是由259個氨基酸組成的I型跨膜蛋白，無胞漿區DD，主要表達于心臟、胎盤、肺、肝、腎、脾、外周血淋巴細胞和骨髓等部位。DcR2是由386個氨基酸組成的I型跨膜蛋白，其結構與DcR1相似，但在胞內含有1段大小為24個氨基酸的DD，約為正常DR中DD的1/3，可促進抗凋亡轉錄因子NF-κB的活化。DcR2 主要表達于多種正常組織，在大多數腫瘤細胞中不表達。DcR1、DcR2可與DR4、DR5競爭性地結合TRAIL，由于DcR1、DcR2缺少DD，與TRAIL結合后也不會誘導細胞凋亡，因此對正常細胞起到保護作用[11]。③可溶性受體（osteoprotegein, OPG），即骨保護素，是一種分泌型糖蛋白，作為TNF受體超家族的特征，OPG包含四個富含半胱氨酸域，但缺乏跨膜區，不能分泌蛋白質。此外，OPG包含兩個死亡域同源區以及一個肝素結合位點。OPG的死亡域同源區與TRAIL結合不能轉導細胞凋亡信號。OPG在體內具有抑制破骨細胞發生、增加骨骼密度的作用[12]。OPG的結合位點與DR5重疊，但與TRAIL結合的親和力比DR5弱。OPG主要表達于肺、心、腎和胎盤等部位，能夠抑制TRAIL誘導的Jurkat細胞（人外周血白血病T細胞）凋亡[13]，能通過siRNA途徑抑制TRAIL誘導的人乳腺癌細胞凋亡，同時TRAIL也能阻斷OPG，從而抑制破骨細胞發揮的生理作用[14]。

一般情況下，正常細胞高表達DcR，而腫瘤細胞、轉化細胞和病毒感染細胞不表達或低表達DcR。因此，正常細胞由于發揮DcR作用對TRAIL具有免疫性，腫瘤細胞、轉化細胞和病毒感染細胞由于缺乏DcR而被TRAIL識別并誘導凋亡。有研究顯示，TRAIL與DR結合受溫度因素調控，4 ℃時TRAIL與DR4、DR5、DcR1、DcR2和OPG結合力相同，37 ℃時TRAIL與DR5結合力最高，與OPG結合力最弱，由于37 ℃是人體恒溫溫度，因此這也可能是DR5在人體內容易與TRAIL結合發揮重要生物活性的原因之一[15]。

2 TRAIL及其受體介導的細胞凋亡機制

TRAIL在人體內主要參與機體的免疫抑制、免疫調節及免疫應答等生理過程，最主要的生物學特點為選擇性細胞毒功能，即僅誘導腫瘤細胞、轉化細胞和病毒感染細胞發生凋亡，而不能誘導正常細胞凋亡[16]。TRAIL誘導細胞凋亡的途徑與機制尚不完全明確，目前認為TRAIL通過與細胞膜上的DR結合而激活細胞凋亡，信號途徑與Fas途徑基本相似。TRAIL與DR4、DR5胞外部分結合，形成配體/受體三聚復合物，誘導DR的DD與Fas相關蛋白的死亡結構域（Fas-associating protein with death domain, FADD）結合。FADD招募起始caspase前體而形成死亡誘導信號復合物（death inducing signaling complex, DISC），caspase前體通過自身水解成活化的caspase，并進一步激活caspase瀑布樣級聯反應。caspase-8首先被激活，可以通過線粒體非依賴型途徑，激活caspase-3、caspase-6和caspase-7而誘導細胞凋亡，也可以通過線粒體依賴型途徑，引起線粒體跨膜電位降低或破壞，促使線粒體釋放活性物質，促使caspase-9前體自身催化成有活性的caspase-9，進而傳遞細胞凋亡信號[17-19]。

除上述凋亡誘導信號途徑外，TRAIL與受體結合后，還能激活AKt途徑、NF-κB、蛋白激酶C及促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）家族成員等，這些因子活化后可以對TRAIL誘導的凋亡途徑進行調節。值得一提的是，有研究表明TRAIL與內質網應激（endoplasmic reticulum stress, ERS）存在較為密切的聯系。一方面ERS可以通過CHOP上調DR5，從而促進TRAIL誘導的細胞凋亡，該種作用可被花姜酮、塞來考昔和槲皮素等藥物增強[20-21]；另一方面TRAIL激活caspase后，B細胞受體相關蛋白31（BAP31）、免疫球蛋白結合蛋白基因等表達明顯增多，激活PERK （PKR-like ERkinase）-eIF2α （eukaryotic initiation factor 2α）-ATF4 （activating transcription factor 4）-CHOP（CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein）等ERS途徑，從而誘導細胞凋亡[22]。

3 TRAIL及其受體與HBV相關慢性肝病的關系

HBV感染可導致肝細胞死亡及肝損傷，從而進展至慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌，甚至發生肝衰竭。目前認為肝細胞凋亡失衡是導致HBV相關慢性肝病的重要發病機制，肝細胞凋亡不足可能導致HBV不易被人體清除從而出現HBV感染慢性化；肝細胞凋亡過剩則可能導致肝細胞大量死亡從而出現HBV相關肝衰竭；TRAIL與DcR結合還可能導致腫瘤細胞凋亡減少從而出現免疫逃逸。TRAIL及其受體在其中均發揮了重要的作用。

3.1 TRAIL及其受體與HBV的關系 首先，HBV本身可調節TRAIL及其受體導致的肝細胞損傷。HBV是嗜肝DNA病毒家族的溶原性病毒，基因組呈松弛環狀雙鏈結構，含有4個開放讀碼框架區，其中X區所編碼產物為HBx蛋白，該產物是一種多功能調節蛋白，具有廣泛的反式激活功能，在病毒復制轉錄、細胞內信號轉導、基因整合、組織損傷、細胞周期進程、細胞增殖與凋亡、蛋白降解以及肝細胞的遺傳穩定性等進程中發揮重要作用。有研究表明HBx蛋白可通過上調MiR-125a，抑制A20 E3泛素蛋白連接酶，下調caspase-8 K-63連接多聚泛素化等方式作用TRAIL及其受體，促進肝細胞凋亡發生。一項對HepG2、HepG2.2.15細胞的體外研究證實，HBV復制可以依賴HBxAg上調TRAIL-DR4受體，從而增加TRAIL所致細胞凋亡。運用拉米夫定抑制HBV復制，可下調TRAIL-DR4受體表達，并使TRAIL誘導的細胞凋亡功能減弱[23]。此外，HBV基因組、HBV前S2蛋白、羧基末端截短型HBV表面抗原中蛋白均可上調TRAIL及其受體導致的細胞凋亡[24-25]。一項研究顯示，轉染攜帶HBV核心蛋白（HBc）基因質粒的人肝細胞癌BEL7402以及轉染了HBc的急性乙型肝炎（乙肝）模型細胞系表面DR5表達均明顯下降，DR4、DcR1和DcR2表達均無變化，細胞對TRAIL介導的凋亡作用不敏感；敲除了HBc基因的該種細胞及模型細胞系對TRAIL介導的凋亡敏感性明顯增加。81％慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者血清中HBc檢測呈陽性，同時血清DR5水平低于正常人。上述研究結果表明HBc可以下調DR5表達，從而抑制TRAIL介導的肝細胞凋亡[26]。

其次，細胞因子可調節TRAIL及其受體導致的肝細胞損傷。研究發現IL-8、IL-33、IFN-α及IFN-γ對TRAIL誘導的細胞凋亡均有增強作用[27-28]，而在HBV相關慢性肝病患者體內，特別是HBV相關肝衰竭患者體內，存在促炎因子與抑炎因子表達失衡[29-32]。當出現HBV相關慢性肝病時，眾多細胞因子上調TRAIL及其受體表達，從而導致肝細胞凋亡過剩，最終發生肝損傷。

再次，機體主要依靠HBV抗原表位特異性細胞毒T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes, CTL）發揮細胞裂解和非細胞裂解兩種作用清除感染HBV的肝臟細胞，在發生HBV相關慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure, ACLF）時，往往存在CTL缺乏和活性不足，從而導致不能有效控制HBV感染導致的肝臟炎癥[33]。人體肝臟和外周血含有大量與天然免疫有關的免疫細胞，其中NK細胞約占肝內淋巴細胞的30％～50％，約占外周血淋巴細胞的5％～10％。在HBV相關ACLF患者CTL功能低下時，天然免疫系統在該類疾病的發生發展中可能起著重要作用[34]。有研究顯示，在CHB急性發作期，機體可以通過肝臟NK細胞表面的TRAIL，與肝細胞DR結合，導致肝損傷[35]。因此NK細胞介導的TRAIL表達增多，可能是慢性HBV感染導致肝臟炎癥的發病機制之一。

3.2 TRAIL及其受體與CHB、乙肝肝衰竭的關系 目前在臨床層面關于TRAIL及其受體與CHB、乙肝肝衰竭等HBV相關慢性肝病患者的研究相對較少，且結果并不完全統一，甚至出現截然相反的結果。有研究顯示，CHB患者外周血可溶性DR5水平明顯低于正常人，與ALT、TBIL水平呈負相關，與白蛋白/球蛋白比值、HBsAg滴度及HBeAg滴度呈正相關，輕度CHB患者外周血可溶性DR5水平高于中度及重度CHB患者[36]。另一項研究則發現輕中度CHB患者、重度重型CHB患者和乙肝肝硬化患者的血清可溶型TRAIL（sTRAIL）水平均低于正常對照人群，但外周血單個核細胞TRAIL mRNA水平均高于正常對照人群[37]。與之相反，來自Han等[38]的報道顯示CHB患者sTRAIL水平顯著高于正常對照人群。

一項針對HBV DNA＞17 000 IU/ml的CHB患者的研究顯示，在開展48周聚乙二醇IFNα-2a聯合阿德福韋酯抗病毒治療后，對于取得HBsAg血清學轉換的患者，初始治療時存在CD56brightNK細胞高表達，CD56dimNK細胞低表達；CD56brightNK細胞上趨化因子受體CX3CR1低表達，CD56dimNK細胞上抑制性受體NKG2A低表達。治療結束時CD56brightNK細胞上TRAIL、IFN-γ高表達[39]。另一項單用聚乙二醇IFNα-2a治療HBeAg陰性CHB患者的研究顯示，治療過程中患者CD8+T淋巴細胞絕對值、HBV特異性CD8+T淋巴細胞絕對值均明顯下降，而CD56brightNK細胞數量明顯增加，NK細胞通過IL-15、NKP46使TRAIL、IFN-γ表達均增高。取得TRAIL應答（較治療前至少增加10×TRAIL CD56brightNK 個/ml）患者的HBV DNA載量、HBsAg滴度下降更為顯著[40]。提示CD56brightNK細胞TRAIL表達與CHB患者抗病毒治療應答相關，CD56brightNK細胞可能通過高表達TRAIL，使CHB患者取得更好的抗病毒效果。

一項研究顯示，慢性乙型重型肝炎（即HBV相關肝衰竭）患者外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）TRAIL mRNA水平明顯高于健康對照組，存活組患者PBMC TRAIL mRNA水平明顯高于死亡組[41]。另一項研究顯示重型肝炎患者（其中乙肝肝衰竭患者占50％）PBMC TRAIL mRNA的水平及血清sTRAIL的水平均明顯高于健康對照組。血漿置換治療后患者PBMC TRAIL mRNA水平下降，而血清sTRAIL水平無明顯變化。治療有效組PBMC TRAIL mRNA水平、血清sTRAIL水平較治療無效組下降更為明顯[42]。一項對CHB、乙肝肝硬化和乙肝肝衰竭患者肝臟病理的研究發現，HBV相關慢性肝病患者肝臟TRAIL表達整體高于健康對照者，其中CHB患者肝臟TRAIL表達明顯高于健康對照者和乙肝肝硬化、乙肝肝衰竭患者，而乙肝肝硬化、乙肝肝衰竭患者肝臟表達TRAIL與健康對照者則無明顯差異。上述研究提示乙肝肝衰竭患者PBMC TRAIL mRNA水平、血清sTRAIL水平可能與疾病嚴重程度、預后及治療應答相關，而肝臟TRAIL表達與疾病嚴重程度可能無相關性[43]。

4 小結及展望

綜上所述，TRAIL在人體中主要通過與死亡受體結合的方式，針對腫瘤細胞、轉化細胞及病毒感染細胞發揮誘導凋亡作用，而對正常細胞無影響，具有很強的免疫特異性。現有研究表明，TRAIL及其受體在HBV相關慢性肝病的發病過程中起到非常重要的作用，但仍有一些問題尚待解決。①目前關于TRAIL及其受體與HBV相關慢性肝病，特別是與HBV相關肝衰竭的臨床研究較少，且研究結果不完全一致，尚不能為臨床相關領域充分運用。②TRAIL及其受體誘導肝細胞凋亡失衡可能是HBV相關慢性肝病的重要發病機制，如果TRAIL及其受體發揮的誘導凋亡作用較弱，可能導致HBV感染慢性化、肝癌細胞免疫逃逸；如果這一作用較強，又可能導致肝臟損害過重，甚至出現肝衰竭。因此，尋找到TRAIL及其受體誘導HBV感染肝細胞凋亡的平衡點至關重要，也是有效預防治療該類疾病的關鍵點。③TRAIL以膜結合型、可溶型兩種方式表達，兩者均能發揮生物學功能，現有研究未明確兩者在HBV相關慢性肝病患者體內表達是否存在一致性，是否與該類患者疾病嚴重程度及預后存在相關性。④NK細胞是肝臟中重要的免疫細胞，發生HBV相關慢性肝病時，患者肝內及外周血NK細胞均會發生變化。既往研究提示NK細胞TRAIL表達可能與CHB患者抗病毒治療應答相關，有理由相信NK細胞表達TRAIL很有可能是機體誘導HBV感染肝細胞凋亡的重要途徑，須要進行更加深入的研究，為今后治療提供新靶點。⑤針對TRAIL及其受體發揮的誘導細胞凋亡作用是否能夠開發新藥運用于臨床，目前尚無定論。針對腫瘤，外源性TRAIL治療已進入臨床研究階段，但療效尚不確切，而HBV相關肝衰竭主要由于細胞凋亡過多所致，因此應用TRAIL治療策略也不同，是否可以運用c-FLIP蛋白、Bax蛋白等物質阻斷TRAIL誘導肝細胞凋亡途徑，從而減少肝細胞凋亡，最終減輕肝損傷，值得今后探討。

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（2016-11-08收稿 2016-12-02修回）

（責任編委 李 軍 本文編輯 趙雅琳）

Advances in the correlation between TRAIL and its receptors and HBV-related chronic liver disease

LI Chen, WAN Zhi-hong*, XIN Shao-jie*
Liver Failure Treatment and Research Centre, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) belongs to the tumor necrosis factor (TNF) superfamily. After TRAIL bound to death receptor, waterfall-like cascade reaction of caspase can be activated. Tumor cells, transformed cells and virus-infected cells can be induced to undergo apoptosis by this reaction, but it has not produce apoptosis function in normal tissues and cells. By interacting with hepatitis B virus (HBV), cytokines and other factors, TRAIL and its receptors play an important role in the pathogenesis of HBV-related chronic liver disease. In addition, it has a correlation between TRAIL expression in vivo and chronic hepatitis B (CHB) patients with antiviral treatment. This review focuses on the correlation between TRAIL and its receptors and HBV-related chronic liver disease, and provides a theoretical basis for their relationship.

TRAIL; HBV; chronic liver disease

R512.6

A

1007-8134(2016)06-0370-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.013

國家自然科學基金面上項目（81371800）；解放軍第三〇二醫院創新課題（YNKT2014007）

100039 北京，解放軍第三〇二醫院肝衰竭診療與研究中心（李晨、萬志紅、辛紹杰）

萬志紅，E-mail: wanzhihong302@163.com；辛紹杰，E-mail: xinshaojie302@163.com

*Corresponding author. WAN Zhi-hong, E-mail: wanzhihong302@163.com; XIN Shao-jie, E-mail: xinshaojie302@163.com