動態增強MRI及擴散加權成像對乳腺癌的診斷價值研究進展

高才良，樂暾，蔡福玲，曾文兵，鄔山，管川江，楊染，汪明全

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動態增強MRI及擴散加權成像對乳腺癌的診斷價值研究進展

高才良1，樂暾1，蔡福玲2*，曾文兵1，鄔山2，管川江1，楊染1，汪明全1

[摘要]乳腺疾病若能早期發現，并及時做出準確的診斷，就可同時減輕患者心理、生理上承受的痛苦。動態增強MR成像技術及MR擴散加權成像在乳腺病變中的診斷價值越來越受到人們的關注，作者就其對乳腺癌的診斷價值研究進展進行綜述。

[關鍵詞]乳腺腫瘤；磁共振成像；彌散磁共振成像

重慶三峽醫藥高等專科學校科研苗圃工程項目資助(編號：2014mpxz17)

作者單位：

1. 重慶三峽中心醫院放射科，重慶404000

2. 重慶三峽醫藥高等專科學校，重慶404000

蔡福玲，E-mail：332625851@qq.com

接受日期：2016-01-23

高才良, 樂暾, 蔡福玲, 等. 動態增強MRI及擴散加權成像對乳腺癌的診斷價值研究進展. 磁共振成像, 2016, 7(3): 235-240.

2011年美國癌癥協會統計數字顯示，乳腺癌已成為全球女性最常見的癌癥，占女性所患癌癥的23%，病死率僅次于肺癌[1]。我國乳腺癌近年來以2%～7%的速度遞增，發病率已位列女性惡性腫瘤的首位，成為影響女性健康的主要疾病之一[2]。若能早期發現，并及時做出準確的臨床診斷，就可減輕乳腺疾病患者心理上、生理上承受的痛苦。隨著乳腺MRI (magnetic resonance imaging，MRI)技術的不斷發展，MRI以其無創、無輻射、軟組織分辨能力高及MR功能成像可以反映組織生理功能和生理代謝信息等優點，在診斷乳腺疾病中的應用逐年增多，且目前是診斷乳腺病變最敏感的影像學方法[3-4]。雖對乳腺病變具有高度敏感性的傳統MRI方法已經受到人們的關注，但其特異性卻一般。由于乳腺良惡性病變增殖方式明顯不同，微血管密度存在差異。可以提供有關病灶形態學和功能性改變等豐富信息的乳腺動態增強MRI技術[5]，及有助于提高乳腺病變診斷的準確性的擴散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)技術[5-6]便受到人們的青睞。

1 動態增強MRI (dynamic contastenhancement MRI，DCE-MRI) 對乳腺癌的診斷價值

DCE-MRI是對被檢部位進行連續多時相的信號采集，獲得病變形態學特征、病變興趣區時間-信號強度曲線(time-signal intensity curves，TIC) 及相應參數值[7]。在多種MR脈沖序列中，DCEMRI以及由其繪制形成的TIC被認為是一個發現與診斷乳腺病變的主要技術。由于乳腺良惡性病變增殖方式明顯不同，微血管密度存在差異。惡性腫瘤呈浸潤性、快速生長，增強掃描表現為邊緣不規則、強化不均勻的分葉狀腫塊，部分邊緣見線狀或毛刺征，以向心性強化方式為主。良性病變膨脹性、緩慢生長，增強掃描表現為邊緣光整、強化均勻的腫塊，部分內部見分隔樣不強化，以離心性強化方式為主[8]。但是單純形態學評價乳腺腫瘤良惡性價值有限。

乳腺腫瘤新生血管的形成，加大的微血管密度、腫瘤血管通透性的增加及細胞外間隙的增大和病灶動態增強時的強化程度有關[9]。與正常的組織結構對比發現，腫瘤病變血管具有更高的通透性導致腫瘤細胞外間隙的擴大，而惡性級別越高，細胞外間隙就越大。不同類型的乳腺癌因其病理基礎的不同，增強模式不完全相同。Takeda等[10]對乳腺癌的動態增強模式進行研究，發現不同病理亞型的浸潤性乳腺癌的動態強化曲線并不相同，如導管內乳頭狀癌的峰值強化較早出現，而硬癌的峰值強化則較晚出現。單憑肉眼判定病變增強的強化程度及消退會與實際測量出的值存有較大的誤差，因而主張繪制TIC來評估病變增強的動態變化過程[11]。TIC是病灶血液灌注和流出等多種因素的綜合反映。TIC可以直觀地、準確地反映病灶強化前后的動態變化特征，在臨床實踐工作中是一個能夠反映出病灶血供情況的最佳指標。不同病理類型乳腺癌可能具有不同的強化曲線，動態曲線可以為其組織病理的鑒別提供一定的參考。國內外研究[12-13]發現TIC鑒別診斷乳腺疾病具有較高的敏感性和特異性。且國內外文獻對 TIC類型及其與乳腺良惡性病變的相關性研究結論已趨于統一[14-16]，故應用較為廣泛。即良性病變以Ⅰ型曲線為主，惡性病變以Ⅲ型曲線為主，而Ⅱ型曲線在良惡性病變中有重疊。動態增強不同時相減影技術有利于惡性腫瘤的檢出及腫瘤血管的顯示，與TIC等相結合能提高乳腺DCEMRI診斷特異性[17]。有學者進行Meta分析后認為，考慮到MR動態增強模式和病灶的形態學變化，乳腺MRI在乳腺病變的檢測方面具有90%的敏感性和72%的特異性[18]。

亦據周娟等[19]報道，動態增強MRI表現對新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)后乳腺癌殘余病灶的診斷有較高的敏感性和準確性。乳腺癌NAC治療后，腫瘤內血流顯著降低，其強化模式發生改變。在DCE-MRI上，如乳腺癌患者對NAC有效，一方面形態學上可表現為腫瘤體積縮小；另一方面腫瘤強化程度減低，TIC類型發生變化，由流出型轉變為持續性。另有學者通過DCE-MRI定量分析參數[如對比劑轉運常數(Ktrans)等]對NAC的療效進行預測和評估，發現一到兩個周期的NAC治療后，Ktrans值下降[20]，預示治療有效；而持續為高Ktrans值，預示患者對NAC不敏感，可早期為此類病人選擇最佳治療方案。

由于乳腺良惡性病變的動態強化特征具有差異性。乳腺的大部分惡性病灶呈早期快速強化，而良性病灶則呈緩慢延遲強化或者不強化，因此反映病變對順磁性對比劑攝取過程的量化參數早期強化率可以用來鑒別良惡性病變。由于惡性病灶通常比良性病灶強化得更快、更明顯，所以早期強化率一度被當作鑒別診斷乳腺良惡性病變的一個標準。然而，隨著臨床經驗的不斷豐富，人們發現有相當數量的良性增生性病變、以及良性實性腫瘤表現出了與惡性病灶有相似的早期強化率，從而降低了早期強化率鑒別乳腺良惡性病變的特異性。乳腺癌是血管依賴性腫瘤，以往的乳腺MR的研究多是基于動態增強的定性分析、半定量分析。定性分析是觀察不同類型的TIC，但良惡性病變均可表現為II型曲線，有一定重疊。半定量分析是運用常規的多期動態增強掃描序列，完成雙乳掃描時間分辨率較低，或者在高時間分辨率下僅能夠完成腫瘤區的局部灌注，較為局限。且不能反映組織對比劑濃度，因此半定量參數不能準確反映MR含釓對比劑引起組織增強的病理生理過程。T1WI的DCE-MRI利用異常的腫瘤微循環系統，動態監測對比劑在體內的吸收、代謝等藥代動力學過程，獲得直接代表造影劑濃度的定量參數。這種定量動態增強MR檢查是功能成像的一種，通過一定的藥代動力學模型計算出動態增強定量參數，在體分析病變新生血管變化，對病變性質做出定量判斷，使判斷結果更為客觀。Medeiros等[21]和李瑞敏等[22]研究顯示Ktrans、Kep在乳腺病變診斷與鑒別診斷中具有可行性，其參數的完全量化，為反映良惡性病變中血管生成的差異、良惡性病變的鑒別提供了更好、更客觀的方法。

2 MR DWI對乳腺癌的診斷價值

DWI技術是一種能活體評價組織水分子擴散程度的無創性方法，能反映局部微結構中水的自由擴散程度。DWI使MRI 成像對人體的研究深入到細胞水平的微觀世界，反映人體組織細胞內外水分子的轉運情況[23]。DWI能夠反映出如灌注、擴散等組織特性，然而這些特性受細胞結構、水腫、纖維化和壞死等情況的影響[24]。已有研究證明，DWI在乳腺良惡性病變的鑒別診斷方面具有重要意義[24-25]，并為計算表觀系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值提供依據[26]。乳腺MR中的DWI應用已較為成熟，DWI是活體內檢查水分子活動自由度的一種方法，ADC值取決于水分子運動擴散的程度，ADC值越低，水分子運動擴散越緩慢，DWI信號也就越高。細胞是腫瘤病理分級的重要指標[27]。無論是良性還是惡性的乳腺腫瘤，都較周圍正常的乳腺組織具有更多的細胞，從而造成腫瘤組織中水分子擴散受限，這是DWI可以用來進行腫瘤成像的理論基礎[28]。在腫瘤的發生、進展過程中，隨著腫瘤細胞密度的加大，細胞外體積分數就會降低，從而導致了 ADC值的降低。即腫瘤細胞的密度與ADC值呈負相關性[29-30]。乳腺腫瘤的級別不同就導致ADC值具有差異性，ADC值就能夠作為區別腫瘤級別的重要參考因素。惡性腫瘤細胞和血管密度高、細胞外容積減少，大分子物質對水分子的吸附作用增強及細胞生物膜的限制作用等因素使得惡性腫瘤內的水分子擴散受限。國內為文獻[31-32]研究指出乳腺癌惡性程度越高，單位面積內乳腺腺管結構數量就越多、細胞密度就越大及細胞異形性就越顯著，細胞核漿比就越大，細胞外容積就越小，水分子擴散受限就越顯著，導致ADC值越低。現已證實ADC值對乳腺良惡性病變鑒別有較高的敏感性和特異性[33]。Chen等[34]對2009年以前利用DWI定量評價的615個良性乳腺病灶及349個惡性乳腺病灶行Meta分析認為定量DWI較DCE-MRI鑒別乳腺良惡性病變的特異度要高。

由于乳腺癌是一種異質性很強的腫瘤，有著其特異的生物學特征和多種治療療效，DWI在對乳腺癌NAC早期療效的準確評價中的價值也不容忽視。文獻報道ADC值的變化可以早期評價乳腺癌患者NAC療效[35-36]。Shin等[37]研究顯示，ADC值是化療前能作為預測NAC療效的惟一指標，病理完全緩解(pathological complete responsse，PCR)組化療前ADC值明顯比非PCR組低，并指出NAC后ADC的改變更能準確地判斷NAC的療效。高影等[38]也指出，乳腺癌病灶初始ADC值及NAC后早期ADC值變化可以作為預測乳腺癌對NAC敏感性和化療早期評價乳腺癌敏感性的指標。Atuegwu等[39]學者通過聯合MR DWI技術和Logistic細胞生長模型，測得細胞增殖和細胞凋亡比率值，成功地對NAC早期療效進行評價，其敏感性和特異性分別為82.4%、72.7%。這可能是有效的NAC會誘導腫瘤細胞的凋亡、壞死從及腫瘤新生血管的減少，從而導致NAC早期階段細胞水腫、崩解、活動性喪失。

都認為ADC值為診斷提供了更多的有效的信息，是乳腺檢查中必不可少的序列[40]。但是 DWI序列有弱點，易受干擾，金屬對其影響比較大，信噪比差、易變形、容易漏診小病灶、測量的準確性受主觀因素限制等。也有研究發現以下因素會影響ADC值，如MR機器、序列參數、b值、臨床特點及腫瘤生物學特征等[41-42]。乳腺作為一種腺體器官，在不同年齡階段、個體、月經周期等都有一定的差異，且不同的掃描儀器和掃描參數對ADC值也有一定的影響，就有學者提出可部分消除ADC值的個體差異的相對ADC (rADC)值，即同時測量病灶及對側相應部位的ADC值，然后計算出的rADC值。王遠梅等[43]報道，rADC值較ADC值對乳腺良惡性病變有更好的診斷效能。國外Ei Khouli等[44]也有過相仿的報道。亦有學者認為常規的單b值單指數模型DWI是以線性擬合模型為基礎的，所以利用單b值單指數模型算出的ADC值不能完全體現組織生理學行為，這用來計算精確的ADC值是困難的。多b值DWI序列設置簡單，其通過掃描一系列的b值，并經過基于體素內不相干運動(IVIM)理論的雙指數模型分析，將水分子擴散和血液灌注分離開。一方面，其能準確的測量水分子擴散。由于剔除了血液灌注的影響，其計算得出的純擴散系數(D值)較傳統的ADC值更能反映水分子真實擴散狀態，診斷腫瘤良惡性效能更大。另外，也能反映出病變血流灌注的信息，無需造影劑的條件下就能其得到相對應的灌注參數：灌注相關擴散系數(D*值)及微血管內容量分數(f值)。

由于不同人體及所選感興趣區(ROI)值不同，所得ADC值就會增加系統性誤差，實驗結果的可重復性差，因此難以獲得定性診斷的統一指標。Yuen等[45]為了盡可能統一ROI值，故將其人為設定為圓形或橢圓形，這種方法在臨床上已被廣泛采用。臨床上，一般根據腫瘤大小設定ROI，略小于腫瘤即可，要避開壞死病灶。這種根據病灶大小設定ROI 的常規方法，雖然操作簡單，腫瘤形態和面積易于確認，也可以避開肉眼所見的壞死和囊變區域，然而腫瘤形態多不規則，內部構成也較為復雜，若病灶是非腫塊樣強化，其空間分布就會不同，確定ROI時不能完全避開壞死組織或正常腺體，所得數值就會產生誤差，使得后處理軟件測量所得的ADC平均值不能充分反映病變特性。對于惡性病灶而言，所得ADC值會偏高，其診斷效能會下降。乳腺癌腫瘤內微血管密度、血管內皮生長因子表達等原因，導致乳腺腫瘤細胞生長速度不同，引起不同區域乳腺腺管數量、核多形性異形性及核分裂像數目不等，從而造成腫瘤內部不同區域水分子擴張受限程度不一致。Hirano等[46]指出病灶內ADC最大值和最小值分別反映的是細胞最疏松的區域和最密集的區域，加上腫瘤病灶內不同區域纖維化、微小壞死灶等因素的影響，特別是對ADC最大值的影響，導致ADC均值對腫瘤病理的特性反映存有一定差異。另外，由于非腫塊樣強化病灶的形態特殊型決定其ADC值測量很難真正代表病灶真實的ADC值特征。ADC還受細胞的密度、細胞的排列方式、細胞外容積、細胞漿比、細胞膜的結構、大分子物質的吸附作用等多種因素的影響。Imamura等[47]的研究顯示，動態增強MRI血液動力學分析在鑒別表現為非腫塊樣強化的乳腺良惡性病變時并不可靠，而且表現為非腫塊樣強化的乳腺病變ADC值不能用來鑒別病變的良惡性。

3 DCE-MRI與DWI的聯合應用對乳腺癌的診斷價值

DCE-MRI不僅能夠顯示病變的形態學特征，還能夠反映血供灌注的情況，使得其敏感性較高；但是其特異性不高，尤其Ⅱ型TIC曲線中良惡性病變重疊較多。王云蘭等[48]報道MR T1WI動態增強掃描對鑒別乳腺良惡性病變的敏感性較高，可達到90%以上，但特異性缺較低。乳腺良惡性病變TIC存在疊加是由于MRI對比劑(如Gd-DTPA)對乳腺腫瘤并無生物學特異性，其強化方式并不取決于腫瘤良惡性，而與微血管數量及分布有關。一般而言絕大多數乳腺癌為富血供腫瘤，少數為乏血供惡性病變，以及部分以纖維成分為主的小葉癌、導管癌等惡性病變MRI強化表現類似于良性病變；而少許纖維腺瘤、乳腺增生性病變(特別是嚴重的增生性病變)、乳腺炎癥等良性病變MRI強化表現類似于惡性病變。因此，DCEMRI應聯合DWI進行綜合分析來鑒別乳腺良惡性病變，以提高對乳腺病變診斷的特異性。而DWI主要缺點是圖像分辨率較低，尤其是病灶成分較為復雜或病灶較小時容易漏診，需結合動態增強。DCE-MRI聯合DWI，將進一步提高乳腺MRI檢查的敏感性和特異性[49]。國內張培平等[50]和王永杰等[51]認為，DCE-MRI聯合DWI對乳腺良惡性腫瘤的診斷有較高的準確性，具有很高的臨床應用價值，其敏感性、特異性、準確性分別為95.6%、87.5%、91.5%。國外Yabuuchi等[52]學者通過DCE-MRI聯合DWI的診斷乳腺良惡性病變的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、準確性分別為92%、86%、97%、71%、91%。

乳腺疾病的發生、發展過程比較漫長。姜軍等[53]報道，乳腺結節平均需要7年時間才可以從出現到生長至體積達到可被影像檢查或臨床檢查發現的程度，而平均需要經過8年時間乳腺才自發生不典型增生到形成原位癌。由于在不同乳腺疾病的發展過程中可出現各種組織結構紊亂，呈現多種影像和病理表現；即使在同一種乳腺疾病的不同發展階段，其影像表現也可能不同。這就給乳腺疾病的臨床和影像診斷帶來了挑戰。故在臨床工作中如何早期發現乳腺病灶，并對其及時做出準確的診斷，是我們目前需要首先解決的問題。

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Advances in the diagnostic values of DCE-MRI and DWI for breast cancer

GAO Cai-liang1, YUE Tun1, CAI Fu-ling2*, ZENG Wen-bing1, WU Shan2, GUAN Chuan-jiang1, YANG Ran1, WANG Ming-quan11Department of Radiology, Chongqing Three Gorges Central Hospital. Chongqing 404000, China
2Chongqing Three Gorges Medical College, Chongqing 404000, China

*Correspondence to: Cai FL, E-mail: 332625851@qq.com

Received 27 Dec 2015, Accepted 23 Jan 2016

ACKNOWLEDGMENTS Chongqing three gorges medical college scientific research nursery project funding (No: 2014mpxz17).

AbstractIf breast disease can be detected early and made timely and accurate diagnosis, it can simultaneously reduce patient psychological, physical suffering. The value of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging and magnetic resonance diffusion weighted imaging in the diagnosis of breast lesions has drawn more and more attention, this paper reviewed the research progress on diagnosis of breast cancer.

Key wordsBreast neoplasms; Magnetic resonance imaging; Diffusion magnetic resonance imaging

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.03.014

文獻標識碼：A

中圖分類號：R445.2；R737.9

收稿日期：2015-12-27

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