帕金森病伴抑郁的MRI研究現狀

祝英城，盛可，承歐梅 *

?

帕金森病伴抑郁的MRI研究現狀

祝英城1，盛可2，承歐梅1 *

[摘要]帕金森病(PD)是中老年人常見的神經系統變性疾病，常以運動障礙起病，但是非運動癥狀的發生率也非常高，其中抑郁癥狀發生率最高。抑郁癥狀的出現嚴重影響PD患者生活質量，也是加重運動障礙，認知損害，加速病情發展和影響療效的重要因素，其發生機制尚不清楚。目前功能影像研究認為PD伴抑郁患者(PDD)的發病機制與多巴胺，5-羥色胺能神經元以及前額葉-邊緣系統核團病變可能有關。

[關鍵詞]帕金森病；抑郁癥；磁共振成像

國家自然科學基金(編號：81471334)

作者單位：

1. 重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400016

2. 重慶大學校醫院內科，重慶 400044

承歐梅，E-mail: chengoumei01@aliyun. com

接受日期：2016-02-13

祝英城, 盛可, 承歐梅. 帕金森病伴抑郁的MRI研究現狀. 磁共振成像, 2016, 7(3): 226-229

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年人常見的神經系統變性疾病[1]，常以運動障礙起病，但是非運動癥狀的發生率也非常高[2]。抑郁是非運動癥狀中最常出現的一種，其發生率超過45%[3]。抑郁癥狀可以出現在帕金森病程的早期階段，亦可以先于運動障礙出現[4]。抑郁癥狀的出現嚴重影響PD患者生活質量，同時也是加重運動障礙，認知損害，加速病情發展和影響療效的重要因素[5]。但是目前帕金森病伴發抑郁癥狀的機制尚不清楚。

目前認為PD伴抑郁患者(Parkinson’s disease patients with depression，PDD)的發病機制主要與多巴胺、5-羥色胺能神經元以及前額葉-邊緣系統核團病變可能有關，腦解剖顯示PD 病人死后多巴胺及 5-羥色胺均明顯下降。還有一種流行的觀點認為PD本身影響了額葉及邊緣系統的多巴胺通路，導致多巴胺耗竭引起額葉功能下降從而產生抑郁。

MRI作為一項檢查手段，已應用于PD伴發抑郁的研究，常運用的技術包括：基于體素的形態學測量(voxel based morphometry，VBM)，功能MRI (functional MRI，fMRI)，擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)。筆者將對PDD的影像學主要研究進行綜述，為我們更加深入的理解PD患者的病理生理改變提供新的觀察視角，以揭示PD伴抑郁的機制。

1 基于體素的形態學測量(VBM)

基于體素的形態學測量是一種在體素水平對頭顱MRI影像進行分析的技術，可精確定量測定顱內灰質、白質密度和體積[6]。VBM的方法對灰質和白質體積進行測算，對腦部大體結構進行分析，從腦部大體結構水平對疾病的發病機制進行研究，具有直觀，準確等特點。運用該方法研究觀察到PDD患者常有前額葉灰質，邊緣系統某些腦區灰質密度的降低，且發現了灰質密度降低的程度與抑郁癥狀嚴重程度明顯相關。

Kostic等[7]運用該方法對16例PDD和24例PD不伴抑郁患者(nD-PD)的全腦灰質體積進行了比較。兩組患者的運動障礙嚴重程度類似，但PDD患者在右側前扣帶回，島葉、左側額葉和角回的灰質密度相比nD-PD組明顯減少。進一步分析發現，PDD患者右側額葉眶側的灰質密度與抑郁癥狀的嚴重程度呈負相關。van Mierlo等[8]也采用了VBM的方法對67例PDD患者的灰質密度進行測量。結果表明PDD患者抑郁嚴重程度和雙側海馬和右側杏仁核灰質密度呈負相關，和前扣帶皮層呈正相關。一項結合了DTI方法的VBM研究對6例PDD，6例nD-PD和6例正常對照比較后發現PD伴有輕度抑郁的患者和nD-PD及正常對照比較，前額葉和邊緣系統沒有發現顯著的白質纖維走向和完整性的改變，但在雙側杏仁核存在著明顯萎縮[6]。在一些不伴PD的重癥抑郁患者的影像學研究中亦觀察到杏仁核體積的萎縮，這提示了該結構的萎縮可能和情感缺陷有關。上述研究提示PDD患者前額葉—邊緣系統的灰質密度較nDPD有顯著差異。

2 血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)的功能MRI (fMRI)

BOLD的fMRI技術通過血氧飽和度的對比變化進行成像，把神經元活動和高分辨率MRI技術完美結合起來．對神經元活動進行定位，具有高時間和空間分辨率以及較好的重復性。已經成為神經科學領域里一種嶄新的研究手段。fMRI是一項新興的影像技術，具有無創，直觀等特點。目前的fMRI主要包括靜息狀態和任務相關狀態兩組，其中靜息態的分析方法包括：區域一致性(regional homogeneity, ReHo)，低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)和功能連通性(functional connectivity, FC)等。在PDD患者前額葉-邊緣系統部分腦區的神經活動改變被觀察到，這些腦區都與情緒調節密切相關。

Sheng等[9]采用了ReHo及FC方法對20例PDD，21例nD-PD 和25例正常對照進行了分析。與非抑郁PD患者相比，PDD患者表現出左側額中回及右側額下回明顯的區域活動增加，左側杏仁核和雙側舌回區域活動降低。同時腦網絡連通性分析顯示PDD患者前額葉-邊緣系統功能明顯減弱。Hu等[10]結合了ALFF和功能連通性的方法對20例PDD，40例nD-PD 和43例正常組進行研究發現，相比于nD-PD患者和正常組，PDD左側扣帶回的ALFF增加，進一步以該區域為種子點的功能連接分析中發現左側扣帶回同默認模式網絡的一些主要節點的連接顯著增強，包括后扣帶回和楔前葉、前額葉、額下回。并且左側扣帶回與上述默認模式網絡節點的FC值同漢密頓抑郁量表評分顯著相關，這一研究也證實了前額葉—邊緣系統參與了PD患者的抑郁癥發生。Cardoso等[11]利用任務相關fMRI和基于體素的形態學測量相結合的方法對PDD患者進行研究。利用標準化視覺刺激方法，在進行MR掃描的同時讓被試注視銀幕上出現的艾克曼面孔(Eckmann's faces)包括輕度、中、重度悲傷的人面部表情。結果顯示PDD患者在丘腦中背部和左側前額葉的腦區較nD-PD組明顯的活動減弱，進一步對激活腦區進行VBM的測算，發現PDD患者的丘腦中背部的體積較nD-PD增大。這一結果提示邊緣系統的丘腦中背部神經變性在PD患者出現情緒調節功能障礙中起了一定作用。在另一項結合了ALFF和功能連通性的研究中[12]，發現PDD患者左側額葉眶側的ALFF信號較nDPD明顯增高，并且該區域的ALFF值和患者的HAMD評分呈正相關。進一步的功能連通性研究還發現PDD患者在前額葉—邊緣系統內的功能連接較nD-PD顯著降低。該研究結果提示PDD患者左側額葉眶回的自發神經功能活動明顯增強，而在前額葉—邊緣系統的功能連接降低提示該網絡的神經整合功能受損。在一項運用靜息fMRI技術對PDD的研究中[13]，發現右側扣帶回膝下部的低頻振幅的信號的改變對于抑郁癥狀評分相關性最高。上述研究提示前額葉-邊緣系統參與PD病人抑郁的發生。

3 MR擴散張量成像(DTI)

MR擴散張量成像是一項測量三維空間內水分子各向異性擴散的強度和方向的技術。組織纖維結構的病理狀態可同時影響水分子的彌散性和各向異性彌散特征，因此通過計算水分子的各向異性(FA值)和平均擴散系數(MD值)[6]，可對白質纖維結構的完整性和連續性進行分析。在運用DTI的研究中，PDD患者相比nD-PD患者，情緒調節網絡相關腦區的白質纖維的完整性和走向有顯著改變。Huang等[14]對PDD和nD-PD患者各15例進行了比較，結果發現PDD患者在丘腦、胼胝體白質纖維的各向異性(FA值)較nD-PD患者明顯降低，提示PDD患者丘腦、胼胝體及前扣帶回白質纖維走向較nD-PD患者有顯著改變。這一結果同之前關于不合并PD的抑郁患者的DTI研究結果類似[15]，故猜想PD抑郁癥狀和不合并PD的抑郁癥有共同的病理生理機制。Li等[16]對PDD患者的白質改變進行的DTI研究發現，PDD雙側丘腦中背部的白質纖維的各向異性(FA值)較nD-PD顯著降低，而兩個患者組之間的平均擴散系數(MD值)無顯著性差異，并且PDD組的FA值和抑郁嚴重程度呈負相關。丘腦中含有多巴胺能神經纖維，其纖維走向和完整性的改變與PDD的發病機制有關[17]。上述DTI研究的結果顯示，PDD患者相比nD-PD患者在邊緣系統的某些腦區的白質纖維走向和完整性有顯著改變，這可能是PD患者抑郁的神經顯微解剖基礎。但受限于納入實驗的樣本量和被試選擇的異質性，上述研究結果存在差異，并沒有發現診斷PDD的特異性纖維結構改變。

4 不足和展望

抑郁是PD最常見的非運動癥狀，其嚴重影響疾病的進展和療效，了解抑郁的發病機制具有重要意義。對PDD發病機制的影像學研究是目前研究的熱點，在結構影像提示患者前額葉-邊緣系統的灰質萎縮和白質纖維完整性改變。PET和SPECT的研究多發現患者基底節區的血流灌注、單胺類和非胺類遞質代謝失衡。fMRI則發現PDD的前額葉-邊緣系統的神經活動協調性的改變以及其與其他腦區的功能連通性的改變。目前大多數的PDD的影像學研究結果都存在著一定的優缺點，灰白質分割的處理過程、樣本大小的不同、平滑核的選取等都會對VBM的結果產生影響。但VBM可以發現常規影像檢查無法顯示的灰、白質密度的異常，為研究許多可能導致腦形態學改變的疾病提供了新的工具。DTI技術采用的是平回撥序列，容易產生運動偽影，且對相互交叉、連接的纖維束分辨率較低。但DTI是目前惟一能在活體人腦顯示白質神經纖維走形、方向、髓鞘化情況等信息的無創檢查手段。BOLD-fMRI能夠無創性地顯示腦功能區的激活狀態并進行功能區的定位，但掃面時間長且受頭動影響較大。未來的功能影像研究將結合神經電生理、基因測定、血清學檢查等方法，多模式、多角度的對PDD進行深入研究，針對其具體的腦區功能異常及與臨床癥狀的相關性、藥物治療的作用部位和療效反應等方面。

參考文獻[References]

[1]Wang B, Dai MF. Research progress of magnetic resonance imaging in Parkinson disease. Chin J Magn Reson Imaging, 2013, 4(6): 459-462.王波, 戴敏方. 帕金森病的MRI研究進展. 磁共振成像, 2013, 4(6): 459-462.

[2]Peng S, Chen M, Li CM , et al. A resting-state functional MRI study in Parkinson's disease. Chin J Magn Reson Imaging, 2014, 5(5): 321-327.彭帥, 陳敏, 李春媚, 等. 帕金森病靜息態腦功能MRI研究. 磁共振成像, 2014, 5(5): 321-327.

[3]Ehrt U, Bronnick K, Leentjens AF, et al. Depressive symptom profile in Parkinson's disease: a comparison with depression in elderly patients without Parkinson's disease. Int J Geriatr Psychiatry, 2006, 21(3): 252-258.

[4]Aarsland D, Pahlhagen S, Ballard CG, et al. Depression in Parkinson disease: epidemiology, mechanisms and management. Nat Rev Neurol, 2012, 8(1): 35-47.

[5]Leentjens AF, Dujardin K, Marsh L, et al. Symptomatology and markers of anxiety disorders in Parkinson's disease: a crosssectional study. Mov Disord, 2011, 26(3): 484-492.

[6]Surdhar I, Gee M, Bouchard T, et al. Intact limbic-prefrontal connections and reduced amygdala volumes in Parkinson's disease with mild depressive symptoms. Parkinsonism Relat Disord, 2012, 18(7): 809-813.

[7]Kostic VS, Agosta F, Petrovic I, et al. Regional patterns of brain tissue loss associated with depression in Parkinson disease.Neurology, 2010, 75(10): 857-863.

[8]van Mierlo TJ, Chung C, Foncke EM, et al. Depressive symptoms in Parkinson's disease are related to decreased hippocampus and amygdala volume. Mov Disord, 2015, 30(2): 245-252.

[9]Sheng K, Fang W, Su M, et al. Altered spontaneous brain activity in patients with Parkinson's disease accompanied by depressive symptoms, as revealed by regional homogeneity and functional connectivity in the prefrontal-limbic system. PLoS One, 2014, 9(1): 1-10.

[10]Hu X, Song X, Li E, et al. Altered resting-state brain activity and connectivity in depressed Parkinson's disease. PLoS One, 2015, 10(7): 1-13.

[11]Cardoso EF, Maia FM, Fregni F, et al. Depression in Parkinson's disease: convergence from voxel-based morphometry and functional magnetic resonance imaging in the limbic thalamus. Neuroimage, 2009, 47(2): 467-472.

[12]Luo C, Chen Q, Song W, et al. Resting-state fMRI study on drug-naive patients with Parkinson's disease and with depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014, 85(6): 675-683.

[13]Skidmore FM, Yang M, Baxter L, et al. Apathy, depression, and motor symptoms have distinct and separable resting activity patterns in idiopathic Parkinson disease. Neuroimage, 2013, 81: 484-495.

[14]Huang P, Xu X, Gu Q, et al. Disrupted white matter integrity in depressed versus non-depressed Parkinson's disease patients: a tract-based spatial statistics study. J Neurol Sci, 2014, 346(1-2): 145-148.

[15]Alexopoulos GS, Kiosses DN, Choi SJ, et al. Frontal white matter microstructure and treatment response of late-life depression: a preliminary study. Am J Psychiatry, 2002, 159(11): 1929-1932.

[16]Li W, Liu J, Skidmore F, et al. White matter microstructure changes in the thalamus in Parkinson disease with depression: a diffusion tensor MR imaging study. AJNR Am J Neuroradiol, 2010, 31(10): 1861-1866.

[17]Huang XY, Liu Z, Zhang W. Research progress of Parkinson's disease with depression. Chin J Nerv Ment Dis, 2012, 38(8): 509-511.黃曦妍, 劉卓, 張巍. 帕金森病伴發抑郁的研究進展. 中國神經精神疾病雜志, 2012, 38(8): 509-511.

The research status of magnetic resonance imaging in Parkinson’s disease patients with depression

ZHU Ying-cheng1, SHENG Ke2, CHENG Ou-mei1*1Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
2Internal Medicine, Hospital of Chongqing University, Chongqing 400044, China

*Correspondence to: Cheng OM, E-mail: chengoumei01@aliyun.com

Received 13 Jan 2016, Accepted 13 Feb 2016

ACKNOWLEDGMENTS This paper is supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81471334).

AbstractParkinson's disease is a common neurodegenerative disease in the elderly, PD patients were mainly with the onset of motor disorders, but the incidence of non motor symptoms is also very high, the incidence of depression was the highest among the non motor symptoms. The symptoms of depression have a serious impact on the quality of life of patients with Parkinson's disease, and it is also an important factor to increase the motor impairment, cognitive impairment, accelerate the development of the disease and the effect of the treatment, but the mechanism is not clear. At present, functional imaging studies suggest that the pathogenesis of PD with depression may be related to the pathogenesis of dopamine neurons, 5- serotonin neurons and prefrontallimbic system.

Key wordsParkinson disease; Depression; Magnetic resonance imaging

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.03.012

文獻標識碼：A

中圖分類號：R445.2；R714.14

收稿日期：2016-01-13

通訊作者：

基金項目：