腫瘤微環境響應性抗腫瘤前藥研究進展

鄭 瑩，邱 洋，溫 楷，陸 濤，周 湘

（中國藥科大學有機化學教研室，江蘇南京 210009）

腫瘤微環境響應性抗腫瘤前藥研究進展

鄭 瑩，邱 洋，溫 楷，陸 濤，周 湘

（中國藥科大學有機化學教研室，江蘇南京 210009）

惡性腫瘤是影響人類生命健康的重大疾病，傳統的化療藥在臨床中有著廣泛的應用，但是化療藥物通常缺乏靶向性，對于正常組織也有較大的毒性。研究發現腫瘤組織具有不同于正常組織的特定微環境，包括腫瘤組織微酸性環境、還原環境等。針對腫瘤組織這些特定的微環境，利用前藥策略可以實現對化療藥物靶向性、溶解性、毒性的改善，目前已有多種腫瘤微環境響應的抗腫瘤前藥已經處于臨床研究階段。主要對近年來腫瘤微環境響應的抗腫瘤前藥的研究進展進行綜述。

腫瘤；化療藥物；微環境；前藥

目前化學藥物治療是臨床上治療晚期腫瘤最常用的方法之一[1]。臨床上常用的一線化療藥物包括紫杉醇、喜樹堿等，這類藥物往往是通過口服或者靜脈注射的方式給藥，藥物經過血液系統到達病灶，但是由于其缺乏靶向性，會導致患者出現骨髓抑制性、胃腸道反應、免疫力下降等較為嚴重的不良反應，在很大程度上限制了化療藥物在臨床上的應用[2]。

前藥在改善藥物的溶解性、靶向性、穩定性等方面發揮著巨大的作用[3]。研究發現腫瘤組織具有特定的微環境，針對某個或某些腫瘤組織的微環境特點設計出具有靶向功能的前體藥物，可有效減少不良反應，增加耐受劑量，擴大藥物的應用范圍。目前，已有一些腫瘤微環境響應的傳統化療藥物的前藥上市，并有很多處于臨床研究階段[4]。本文主要綜述了腫瘤微環境響應的前藥近三年來的最新進展。

1 鉑類

鉑（2）類化合物是臨床上使用的最重要的抗腫瘤藥物之一，約有50% 的腫瘤患者接受過鉑類藥物的治療。傳統鉑類藥物（2）通常采用靜脈注射的方式給藥，但由于其缺乏對腫瘤的靶向性，使其在血漿中具有較高濃度，進而導致多種不良反應的發生，極大地限制了藥物的應用，因此對鉑類化療藥物進行前藥的設計和改造具有極大意義。Satraplatin（JM-216）是 GPC Biotech 公司研發的一種鉑類前藥（4）。JM-216 進入細胞后，在細胞內的還原性物質如 GSH 和抗壞血酸（Vitamin C）的作用下，將其活化為活性鉑（2），活性鉑（2）與 DNA結合并形成交聯的DNA加合物以抑制DNA復制和轉錄，抑制腫瘤的發展。由于腫瘤微環境具有更高濃度的 GSH 及其他還原性物質，使得 JM-216在腫瘤部位具有更高活性，減少了不良反應的發生。臨床前試驗表明 JM-216與順鉑或卡鉑具有類似的抗癌活性，并且具有更輕的骨髓抑制的其他毒性，已進入臨床研究[5]。Johnson Matthey 研發的鉑類前藥 Iproplatin與 JM-216具有相似的靶向腫瘤原理，臨床階段被應用于治療實體瘤，曾處于臨床3期。（如圖1所示）這兩種前藥因其具有可口服給藥、較高的療效和較低的毒性的特點為以后的鉑類前藥的研發帶來重要參考[6]。

圖1 鉑類前藥

2 紫杉醇類

紫杉醇（Taxol）是第三代抗腫瘤藥物，被美國 FDA 認為是人類未來20年最具潛力的抗腫瘤藥物。紫杉醇被 FDA 批準用于治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌。但紫杉醇有兩大缺點，一是它的來源有限，目前通過半合成的方法使該種狀況得到了一定的改善；另一個缺點是紫杉醇的水溶性較差，限制了其給藥方式，為提高紫杉醇的水溶性，往往需要將其加入無水乙醇或聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）中，但是Cremophor EL 在體內降解會產生組氨，從而誘導患者發生過敏反應[7]。為增加紫杉醇的水溶性，可通過結構改造和前藥策略實現。目前，已有多種紫杉醇前藥進入臨床研究階段，其中一部分具有腫瘤微環境響應的特點。多聚 N-（2-羥丙基）甲基 丙 烯 酰 胺 [N-（2-hydroxypropyl）methacrylamide，HPMA]是一種大分子載體，摩爾質量在 200 000～600 000g/mol，其尺寸可以響應腫瘤的 EPR 效應。同時 HPMA 具有很好的生物相容性和非免疫抗原性，目前已有多種以HPMA作為載體的前藥進入臨床研究階段。Gly-Phe-Leu-Gly 多肽片段可被 Cat B識別并切割。PNU166945是一種將 HPMA 和紫杉醇通過 Gly-Phe-Leu-Gly 多肽片段相連接的前藥，可同時響應腫瘤微環境的 EPR 效應和高水平的 Cat B。（如圖 2 所示）當藥物通過靜脈注射的方式進入人體后，由于 HPMA 的 EPR 效應，其在腫瘤部位累積，同時腫瘤組織過表達的組織蛋白酶可以切割Gly-Phe-Leu-Gly 多肽片段，并且腫瘤酸性微環境有利于酯的水解，使紫杉醇活化，從而達到靶向腫瘤的目的；此外，該種前藥策略也有效改善了其水溶性，利于給藥。PNU166945已在臨床1期實驗達到了良好的效果，但是由于后續的臨床實驗發現其具有一定的神經毒性被終止，但 PNU166945依舊為腫瘤微環境響應的紫杉醇前藥的設計和開發提供了大量經驗，現在 PNU166945 與其他藥物聯合用藥已進入臨床 II[8]。

圖2 紫杉醇前藥 PUN166945

聚谷氨酸（Poly-γ-Glutamic Acid，PGA）具有良好的水溶性，也是應用廣泛的一種高分子前藥載體，PGA 可被溶酶體降解生成無毒物質。紫杉醇2’-位的羥基可以與 PGA 的多個羧基形成酯鍵，響應腫瘤微環境弱酸性的特點。Paclitaxel Poliglumex（CT-2103） 是由 MD Anderson Cancer Center公 司原研，現由 Gynecologic Oncology Group（GOG）和美國國家癌癥研究所共同研發的紫杉醇 -PGA 前藥，用于治療上皮性卵巢癌、腹膜癌以及輸卵管癌，效果顯著，現處于臨床 3 期[9]。（如圖 3 所示）Paclitaxtide（紫衫肽）也是一種杉醇 -PGA 前藥，以鈉鹽的形式存在，具有更低的神經毒性。紫衫肽現由我國四川源生生物藥業研發，于2004年申報1.1類臨床新藥，2005年獲得臨床批件，現處于臨床3期研究，用于治療乳腺癌和非小細胞肺癌[10]。（如圖 4 所示）

圖3 紫杉醇前藥 CT-2103

圖4 紫杉醇前藥 Paclitaxtide

3 喜樹堿類

喜 樹 堿（Camptothecin，CTP） 是 拓 撲 異 構 酶 1 抑 制 劑，喜樹堿的吡啶酮環、內酯環以及羥基是其重要的活性基團。伊立替康（Irinotecan，CTP-11）是一種成熟的抗腫瘤藥物，其活性代謝物 質為 SN38。EtirinotecanPegol（NKTR-102）是由Netkat研發的 CTP-11 前藥，于 2016 年在歐盟提出上市申請，用于治療局部復方性乳腺癌。PEG 是 FDA 批準的可以用于藥物合成的高分子聚合物，PEG 的末端羥基可修飾為羧基，通過酯的形式與 CTP-11 游離的羥基形成酯，PEG-Irinotecan 可以響應腫瘤微環境的 EPR 效應和弱酸性，實現在腫瘤部位的積累，減少不良反應的發生。目前 NKTR-102被用于治療卵巢癌 等 的治療， 處于 臨 床 II 期[11]。Mureletecan 以及 Afeletecan為脂類喜樹堿前藥，可以響應腫瘤微環境的弱酸性的特點，目前均已經進入臨床研究階段。（如圖5所示）

圖5 喜樹堿前藥

4 阿霉素類

多柔比星（Doxorubicin，DOX）又名阿霉素，只一種蒽環類抗腫瘤藥物，具有廣泛的應用。使用阿霉素治療惡性腫瘤會產生多種不良反應，其中最嚴重的是其可誘發充血性心力衰竭，這與阿霉素對心肌細胞具有更高的親和力有關，因此增加阿霉素對腫瘤的靶向性具有重大意義[12]。

DOX-Gly-Phe-Leu-Gly-HPMA（PK1）是最先進入臨床的HPMA 抗腫瘤前藥，可同時響應腫瘤細胞的 EPR 效應和腫瘤組織過表達的 Cat B。PK1 的分子量約為 300 000，對于 DOX的載藥量約為8%，臨床試驗發現 PK1對多種腫瘤都具有較強的活性。經 HPLC 對藥物體內釋放的研究發現 PK1只存在一個峰，這說明在血液中 PK1不會釋放 DOX，1期臨床研究表明 PK1 的耐受劑量達到 320mg/m2，比 DOX 高 4～5 倍。2 期臨床也證明使用 PK1 的不良反應情況顯著改善[13]。

靶向脫唾液酸糖蛋白受體（AasialoglycoproteinReceptor，ASGPR）是一種腫瘤細胞膜表面過表達的一種受體，特別是在肝癌細胞中。乳糖胺殘基的 N-（2-羥丙基）聚甲基丙烯酰胺 是 一 種 可 被 ASGPR 識 別 的 配 體。DOX-Gly-Phe-Leu-Gly-ASGPR（PK2） 結 構 與 PK1 相 類 似， 在 DOX-Gly-Phe-Leu-Gly-HPMA 的基礎上，使用 -Gly-Phe-Leu-Gly-多肽將乳糖胺殘基的 N-（2-羥丙基）聚甲基丙烯酰胺與 HPMA 利用酰胺鍵相連接，使得 PK2除了可以響應腫瘤細胞的 EPR 效應以及過表達的 Cat B 外，還可以通過乳糖胺殘基的 N-（2-羥丙基）聚甲基丙烯酰胺進行主動靶向。臨床試驗表明，PK2對肝組織具有極強的靶向作用，腫瘤組織中的藥物濃度為其他組織的12～50倍。藥物代謝動力學試驗也表明 PK2在血液中不會釋放DOX，并且 PK2 具有更低的心臟毒性[14]。（如圖 6 所示）

Aldoxorubicin Hydrochloride（DOXO-EMCH INNO-206）是 Cytrx 公司原研的一種 DOX 前體藥物，它使用腙鍵將阿霉素的酮羰基活性基團進行保護。腙鍵是一種酸性敏感的化學鍵，在人體正常的pH條件下可以保持穩定，可以響應腫瘤的弱酸性微環境。DOXO-EMCH INNO-206 被開發用于軟組織肉瘤的治療，目前已進入臨床 3 期[15]。（如圖 7 所示）

圖6 阿霉素前藥

圖7 阿霉素腙鍵前藥

5 總結

化療藥物具有極強的抗腫瘤活性，在腫瘤的臨床治療中有著廣泛的應用，但是化療藥物往往分布在身體各處，對正常組織也具有較強毒性。前藥策略的應用可有效改善藥物的溶解性、毒性、穩定性、藥代動力學性質，并且可以改善藥物的靶向性，降低化療藥物的不良反應。隨著科技的進步，腫瘤組織越來越多的特點被發現和研究，腫瘤組織微環境的特點包括：①腫瘤組織的弱酸性環境；②腫瘤細胞表面受體或抗原過度表達；③腫瘤組織的還原環境；④腫瘤細胞酶的過度分泌。可根據以上腫瘤組織的微環境進行化療藥物前藥的設計，使其可以靶向選擇、靶向釋放。現階段，已有多種常見的化療藥物響應的前體藥物處于臨床研究階段，并有大量研究處于臨床前研究階段，腫瘤微環境響應的抗腫瘤前藥是未來解決化療藥物毒副作用的重要解決方案。

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Advances in Tumor Microenvironmentally Responsive Antitumor Prodrugs

Zheng Ying，Qiu Yang，Wen Kai，Lu Tao，Zhou Xiang

Canceris a major disease which affects human life and health.Traditional chemotherapeutic drugs have a wide range of clinical applications，they usually lacktargeting and have significant toxicity to normal tissues.Studies show that solid tumors have a specific microenvironment which is different from normal tissueincluding the micro-acidic environment of tumor tissue and the reduction environment etc.In view of the tumor tissue specific microenvironment，the prodrug strategy can achieve the aims，including chemotherapy drug targeting，solubility，toxicity improvement.At present，a variety of tumor tissue microenvironment responsive chemotherapy prodrugs has been in the clinical research stage.In this paper，we reviewed the clinical progress of tumor tissue microenvironment and its response to antitumor prodrugs in recent years.

tumor；chemotherapy ；microenvironment；prodrug

R730.5

：A

：1003–6490（2017）07–0184–03

2017–05–20

周湘（1979–），女，河北滄州人，副教授，主要從事靶向抗腫瘤藥物的研究。