近30年醫保目錄含毒性藥材中藥制劑的藥物警戒思考

孫小霞，張　冰，林志健，張曉朦，朱春勝，牛紅娟，王雪潔

北京中醫藥大學中藥學院，北京 100029

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近30年醫保目錄含毒性藥材中藥制劑的藥物警戒思考

孫小霞，張冰*，林志健，張曉朦，朱春勝，牛紅娟，王雪潔

北京中醫藥大學中藥學院，北京 100029

[摘要]目的系統評價《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(全文簡稱《醫保目錄》，2009年版)403種含毒性藥材中藥制劑品種近30年來的ADR/ADE的文獻報道，分析探討該類制劑存在的安全問題及其ADR/ADE的發生原因。方法采用回顧性研究方法及文獻計量學方法，收集并整理ADR/ADE文獻及CFDA藥品不良反應信息通報資料，應用統計學方法進行數據分析。結果共檢索到《醫保目錄》含毒性藥材中藥制劑的ADR/ADE 1 976例，其中含ADR 1 478例，ADE 498例，涉及112種藥物。由于該類制劑本身含有毒性藥材，易出現不良反應，其危害累及人體多個器官/系統。此外，患者機體狀態、藥物使用不當、問題說明書等問題，也加大了ADR/ADE的風險。結論含毒性藥材中藥制劑在臨床應用中發揮著重要作用，針對該類制劑較為特殊、易出現ADR/ADE的特點，開展相關的藥品監管工作，結合臨床用藥警戒，以確保臨床使用過程中的安全有效。

[關鍵詞]含毒性藥材中藥制劑；安全問題；合理用藥；藥物警戒

0引言

近年來，隨著中藥在國內外的廣泛應用，用藥安全問題也頻頻暴露，使得中藥的毒性成為國內外共同關注的熱門話題，同時也成為了阻礙中藥走向世界的一個壁壘。如：2002年國家藥品監督管理局發布的第2期《藥品不良反應信息通報》中，提示公眾警惕含毒性藥材中藥制劑龍膽瀉肝丸長期使用可致腎損害，隨后又相繼發布了關于“白蝕丸”、“痔血膠囊”、“雷公藤制劑”、“復方青黛丸”等制劑的不良反應信息通報，再次將含毒性藥材中藥制劑的安全性問題聚焦在公眾面前，引起公眾的高度關注。此外，在2012年及2013年國家藥品不良反應監測年度報告中，中成藥口服制劑ADR/ADE排名前5位的品種均有含毒性藥材中藥制劑，如鼻炎康片、牛黃解毒片等，提醒公眾關注該類制劑的安全性問題。含毒性藥材中藥制劑作為中成藥中的一種特殊類別，特別是收錄在《醫保目錄》中的品種，更是在臨床廣泛使用，由于該類制劑自身存在的安全隱患較大，在臨床應用時應該引起足夠重視。因此，本文旨在分析《醫保目錄》所收載的含毒性成分中藥制劑引發的安全問題，探討該類制劑出現ADR/ADE的原因及風險，結合臨床用藥警戒，提醒公眾正確認識及合理應用該類制劑，保障用藥的安全性、有效性，為其更好地應用于臨床提供參考。

1資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源以《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2009年版)收載的含毒性藥材中藥制劑403個品種為例，檢索近30年來(1984-2014年)中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、中文科技期刊數據庫(VIP)收載的ADR/ADE文獻報道，并進行整理與分析。

1.1.2文獻篩選文獻遴選依據以下標準進行嚴格篩選：①排除個案匯總性質的二次綜述類文獻；②排除案例數目不詳的文獻報道；③排除涉嫌轉載的文獻報道。

1.2方法

1.2.1檢索策略檢索詞：藥品名稱+例/例報告；藥品名稱+致；藥品名稱+引起；藥品名稱+過敏；藥品名稱+不良反應；藥品名稱+副作用；藥品名稱+中毒；藥品名稱+誘發。以“藥品名稱”為檢索詞，查閱國家食品藥品監督管理總局(CFDA)網站上發布的《藥品不良反應信息通報》。

1.2.2文獻整理及數據分析應用回顧性分析方法及文獻計量學方法，對ADR/ADE文獻資料中發表時間及例數、患者性別、年齡、既往疾病史、過敏史、ADR/ADE涉及的含毒性藥材中藥制劑的用藥情況等流行病學信息進行整理。采用我國現行的藥品不良反應標準化評價方法，逐一分析判斷所納入的案例，并明確ADR與ADE。應用SAS 9.30軟件對數據進行統計學分析。

2結果

2.1文獻概況共檢索到《醫保目錄》含毒性藥材中藥制劑的ADR/ADE案例1 976例，其中ADR 1 478例(74.80%)，ADE 498例(25.20%)，文獻報道640篇，來自276種國內期刊雜志，涉及的藥物品種112種(占總品種數目的27.79%)，含口服制劑93種(83.04%)、黏膜給藥制劑4種(3.57%)、注射劑4種(3.57%)、外用制劑11種(9.82%)。文獻的關聯性評價結果為：肯定158例(8.00%)、很可能1 268例(64.17%)、可能255例(12.90%)、無法評價295例(14.93%)。含毒性藥材中藥制劑的分類情況，依據藥材來源分為：植物類、動物類、礦物類；依據藥材毒性分為：大毒類、有毒類、小毒類；依據功能主治分為：抗感冒類、降血壓類、抗腫瘤類、止咳化痰平喘類、胃腸類、心血管類、跌打損傷類、五官類、婦科類、皮膚類、其他等；依據毒性成分性質分為：含生物堿類、含毒苷類、含毒性蛋白類、含萜及內酯類、含重金屬礦物類等；依據系統分類：神經系統類、循環系統類、呼吸系統類、消化系統類、泌尿系統類、血液系統類、生殖系統類等。1 976例ADR/ADE案例中，ADR/ADE案例數居前15位的品種分布情況見表1。

表1　ADR/ADE案例居前15位的品種分布情況

2.2患者的一般情況ADR/ADE涉及的案例中，男811例(41.04%)，女989例(50.05%)，不詳176例，男女比例為1∶1.22；年齡分布最小患者為1 d，最大患者為94歲，其中20歲以下281例(14.22%)，20～40歲317例(16.04%)，40～60歲365例(18.47%)，60歲以上204例(10.32%)，其余不詳；有既往疾病史587例(29.71%)，無既往疾病史357例(18.07%)；既往有明確過敏史71例(3.59%)，以青霉素和磺胺類藥物過敏為主，其次還有對海產品、芒果、鏈霉素、酒精、苯甲醇、慶大霉素等過敏的患者。

2.3ADR/ADE涉及的含毒性藥材中藥制劑的用藥情況

2.3.1ADR/ADE的發生時間及例數分布1 976例ADR/ADE案例中，不良反應出現最快的是在用藥1 min內，最久的是在用藥4年后，見表2。

表2　ADR/ADE的發生時間及例數分布

2.3.2含毒性藥材中藥制劑的合并用藥情況1 976例ADR/ADE案例中，單獨用藥者654例(33.10%)，合并用藥者139例(7.03%)，其中合并用藥種類分為：①合用口服類如降糖藥、降壓藥、抗感冒藥、抗炎藥、維生素及中藥湯劑，共78種；②合用注射類如青霉素類、頭孢類、氨基糖苷類、氯霉素類、喹諾酮類、大環內酯類等，共241種；其他如栓劑、膏劑等。

2.3.3含毒性藥材中藥制劑的給藥途徑情況依照劑型及給藥方式進行統計，口服給藥1 461例(73.94%)，經皮給藥278例(14.07%)，注射途徑給藥227例(11.49%)(包括靜脈注射和肌肉注射2類)，黏膜給藥10例(0.51%)。

2.3.4ADR/ADE累及的系統/器官及臨床表現癥狀分布該類制劑的ADR/ADE案例累及人體多個器官/系統，臨床表現癥狀復雜，見表3。

表3　ADR/ADE累及的器官/系統及臨床表現癥狀分布

注：部分案例涉及多個器官/系統

2.3.5患者的預后及轉歸情況1 976例ADR/ADE案例中，絕大多數患者經停藥、抗過敏和對癥支持治療后恢復正?；虬Y狀緩解(詳見表4)。其中發生嚴重的ADR/ADE案例共 434例(21.96%)(含69例過敏性休克反應，占3.49%)，包括持續治療者106例(5.36%)、死亡者76例(3.85%)。見表4。

表4　患者的預后及轉歸情況

3含毒性藥材中藥制劑的藥物警戒思考

3.1含毒性藥材中藥制劑的現狀我國對于有毒中藥的使用具有悠久的歷史，《金匱要略》和《傷寒論》中使用的有毒藥材就有24種，含毒性藥材的方劑共119首，在長期的臨床實踐中發揮了重要的治療作用，并積累了豐富的用藥經驗[1]。2010年版《中國藥典》(一部)收載的有毒藥材共計83種，大毒藥材10種，有毒藥材42種，小毒藥材31種。毒性藥材在中成藥中的使用很常見，應用十分廣泛。據統計，目前國家已有標準中含大毒藥材中藥制劑品種約達413個品種[1]，涉及內科、外科、婦科、兒科、骨傷科、五官科及其他各科。由此可見，毒性藥材在中成藥的處方組成、療效方面具有極其重要的作用。含毒性藥材中藥制劑療效獨特，在內、外、兒、婦、風濕、骨傷等各科臨床應用十分廣泛，ADR/ADE的發生率較高，可能會同時涉及多個器官/系統，且臨床表現具有多樣性和不可預知性。研究結果表明，在1 976例ADR/ADE案例中，主要為皮膚及其附件損害(38.31%)、消化系統損害(30.97%)、神經系統損害(22.17%)為主。其中含嚴重過敏性休克反應69例(3.49%)，且均發生在10～60 min內，與其他文獻報道相似。此外，在1 976例ADR/ADE案例中，例數居前15位的品種中就有4個品種已被《藥品不良反應信息通報》收載，如2008年(第17期)發布的“關注痔血膠囊引起的肝損害”、2012年(第46期)發布的“關注雷公藤制劑的用藥安全”及2013年(第54期)發布的“關注復方青黛丸引起的消化系統不良反應”等。因此，提醒廣大醫務人員、公眾關注含毒性藥材中藥制劑的用藥風險，避免或減少不良反應的發生。WTO將藥物警戒定義為：“是發現、評估、理解和預防藥物不良反應或任何其他可能與藥物相關的科學與活動?！盵2]筆者認為，可從以下幾方面來探討含毒性藥材中藥制劑的藥物警戒內容。

3.2明確藥物自身因素的安全隱患及防范①含毒性成分：毒性藥材是含毒性藥材中藥制劑用藥風險的主要原因，其安全劑量范圍較小，易危害到人體健康，且其治療量與中毒量非常相近，若使用不當則會出現嚴重毒性反應。此外，該類制劑的處方成分較為復雜，在質量控制方面較難把握，且關于其安全性方面的文獻報道較少，缺乏相關毒理、藥理、劑量及中毒機制方面的研究。②藥材的質量：藥材的來源、產地、采收加工、藥用部位、貯藏等過程，都可能影響中藥材的質量。如一些中藥材的同名異物、同物異名現象，易造成品種混亂，給中成藥原料的選擇帶來諸多不便。藥材的貯藏過程若養護不當，也易出現蟲蛀、發霉、變質等現象，從而影響中成藥的質量。③藥品的劑型：不同的藥物劑型在人體內的吸收、代謝、分布特點亦有差別，對于機體所表現出的治療作用及中毒反應也因人而異。就藥品安全性而言，外用制劑的安全性高于口服制劑，口服制劑的安全性又高于注射劑，各類給藥途徑均可導致不良反應的發生。研究表明，涉及ADR/ADE的藥物劑型較廣，有丸劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、口服液、軟膏劑、氣霧劑、注射劑、貼劑、栓劑等，其中ADR/ADE案例數居多者以口服制劑為主，占73.94%，其次為經皮給藥278例(14.07%)，再次為注射途徑給藥227例(11.49%)(包括靜脈注射和肌肉注射2類)。

針對以上藥物因素存在的安全隱患，筆者認為，要嚴格控制藥材來源、產地、采收、炮制和中成藥的研發及生產等各個環節，有效地避免ADR/ADE的發生。按照規范對毒性藥材進行炮制，炮制是毒性藥材在使用過程中降低毒性、保證療效的重要環節。根據毒性藥材所含的成分選擇適宜的劑型，不同的生產工藝、不同的劑型出現不良反應的幾率和程度也有所不同，臨床應用時，要遵循“能口服不注射，能肌注不靜注”的合理用藥原則。加強對毒性成分的質量控制，重視藥材的毒性成分檢測方法與限量標準、重金屬檢測與農藥殘留等方面的檢測，對毒性成分制定科學合理的含量范圍，以確保含毒性藥材中藥制劑臨床應用的安全性。

3.3明確機體狀態因素的安全隱患及防范藥物在機體內產生的藥理作用及效應與用藥對象密切相關，由于該類制劑治療量接近于中毒量，可因患者的性別、年齡、體質等方面的差異而出現不同的反應。研究表明，1 976例ADR/ADE案例中，女性較男性易出現不良反應(男女出現不良反應的比例為1∶1.22)，可能與女性在各個特殊生理時期機體對于藥物有較高敏感性相關，如我國藥典中也對部分毒性藥材有孕婦禁用、忌用或慎用的相關提示。如年齡分布中60歲以上者占10.32%，20歲以下者占14.22%。說明不同的年齡段對于藥物作用的影響有很大差異，兒童和老年患者體內藥物代謝和腎臟排泄功能不全，對藥物的耐受性低，以致大部分藥物在這類人群體內有持久而強烈的藥物作用，變得更加敏感。中老年患者身患多種疾病的情況較為普遍，病理情況復雜，疾病本身可以使藥物發生藥物效應動力學和藥物代謝動力學的改變，一些患者還需長期用藥，且聯合用藥品種繁多，使ADR/ADE的風險也隨之升高。此外，部分患者求醫心切，用藥依從性強，也易出現不合理用藥的情況。研究表明，既往有疾病史者易出現嚴重不良反應，不同體質患者由于遺傳基因、體內代謝酶及免疫系統存在個體差異，而對藥物的反應不同，過敏體質患者ADR的發生率高于常人，且比較嚴重。因此，提示臨床用藥前要詳細詢問患者的既往病史、不良反應史及過敏史等情況，注重特殊人群、特殊體質及特殊癥候的用藥安全問題。

患者的機體狀態與臨床癥候是辨證施治和因癥用藥的重要依據，也是患者出現治療作用和不良反應的載體?；颊叩募韧膊∈?、癥候、體質等因素都會給藥物的療效造成影響。如《本草衍義·序列》云：“緣人氣有虛實，年有老少，病有新久?！盵3]說明之前人們就已對毒性藥材的使用有了一定認識，強調辨證施治過程中要視患者的體質強弱、年齡大小、性別不同、疾病新久、環境因素、精神因素而定，注意區分，進行個體化用藥。用藥前，宜詳細詢問患者的過敏史、疾病史、用藥史、體質，充分考慮特殊人群的用藥差異，才能更好地保證含毒性中藥制劑的用藥安全有效，維護患者的身體健康。

3.4明確藥物使用因素的安全隱患及防范含毒性藥材中藥制劑作為中成藥中的一種特殊類別，治療量非常接近中毒量，如含雷公藤、馬錢子、斑蝥等藥材的中藥制劑，若過量服用則易出現毒性反應；含朱砂、雄黃藥材的中藥制劑，長期服用則易出現蓄積性中毒或藥物依賴性。據報道，牛黃解毒片過量服用易出現中毒反應，療程久則易在體內蓄積或產生藥物依賴。研究表明，該類制劑ADR/ADE的發生時間多集中在1～14 d(占25.20%)，提示醫務人員需要關注患者服藥期間的臨床表現，確保用藥的安全性。另外，給藥途徑不同其ADR的臨床表現也各異，如口服給藥多累及消化系統、泌尿系統、神經系統及皮膚及其附件損害；外用給藥主要以皮膚及其附件損害為主；注射給藥則多為全身性損害。絕大多數患者的預后及轉歸情況良好，但也有部分患者出現嚴重ADR/ADE(占21.96%)，其中死亡案例占3.85%，以危及生命的過敏性休克反應最為常見(3.49%)，其次是一些藥物長期使用后造成永久性嚴重肝腎損害的反應。此外，1 976例案例中，合并用藥者139例(7.03%)，以合用抗菌藥物類引發的不良反應較為常見，如青霉素類、頭孢類等抗菌藥物本身易出現不良反應，合并使用時又會加大用藥風險。當含毒性藥材中藥制劑與其他藥物合用時，可能因相同毒性成分的劑量疊加、配伍禁忌或與某些西藥發生藥物相互作用而出現不良反應。據報道，含雄黃制劑不宜與硝酸鹽、硫酸鹽、亞鐵鹽類藥物同服，以免增加毒性或降低療效；含氰苷類制劑不宜與麻醉類西藥合用，以免造成過度抑制呼吸中樞，甚者引發呼吸衰竭、肝腎功能損害[4]。

含毒性藥材中藥制劑的中藥用量宜因證而定，因方而別，臨床上使用該類制劑時，要注重藥物的用法用量、療程、給藥途徑、使用禁忌及藥物之間的相互作用等因素，加強臨床用藥的監護，以達到安全合理用藥，避免發生不良反應的目的。嚴守劑量，防止超劑量使用，宜從小劑量逐步遞增至常規劑量，如《神農本草經》云：“若用毒藥療病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取之為度[5]。” 注重療程、時間間隔及服藥次數，中病即止，不可過服、久服，以免蓄積性中毒，耗損正氣。注意藥物的使用禁忌，進行適當的合并用藥或配伍，用藥期間還需注重合理的飲食調理，盡可能有效避免不良反應的發生。

3.5對含毒性藥材中藥制劑藥品監管方面的思考目前，我國含毒性藥材中藥制劑在管理方面仍須進一步完善：①現行相關法律法規不健全，如我國仍在使用《醫療用毒性藥品管理辦法》(1988年頒布)作為該類制劑主要的法律依據；②安全性方面的基礎研究不足，如一些礦物類毒性成分在質量控制方面的方法和指標規定不明確；對于毒性藥材的毒性評價缺乏一致性，增加了臨床使用的風險；③臨床不良反應的監測體系不完善，缺少對該類制劑的重點監測；④藥品說明書及其標簽缺乏一定的規范性，存在項目缺失、內容不詳、條理不清及廠家不同說明書內容有差異等問題，不能起到警示作用。藥品監管過程中尤其在說明書的監管層面存在諸多問題，如未明確標示毒性成分，臨床醫師開藥時易忽視所含的毒性成分；用法用量內容不詳盡，該類制劑的有效劑量與中毒劑量相對接近，使用不當易發生不良反應；不良反應、禁忌證、注意事項及藥物相互作用等內容未作出明確說明，如缺項、混淆、描述過于簡單或根本不提及等，無法引起醫生、藥師及患者的注意，增加了用藥風險；未對特殊人群、特殊體質及特殊癥候的患者進行明確警示；未添加“本品含毒性藥材，請在醫師或藥師指導下進行藥品的使用”、“本品不可外用或不可內服”、“兒童須在成人監護下使用”等字樣來提醒患者注意用藥安全，避免患者因誤服誤用而出現嚴重不良事件，如藿香正氣水靜脈滴注死亡1例[6]、外用藿香正氣水引起腸梗阻1例[7]。

針對以上藥品監管中存在的安全隱患，建議從以下幾方面進行防范。①完善相關的法律法規：明確并統一毒性藥材的分類標準，對藥材毒性范圍的界定首先考慮法規性、科學性及可操作性等原則。新藥注冊和審批、制劑研究、生產、流通、使用等方面一律體現從嚴原則，以確保制劑的安全。②開展含毒性藥材中藥制劑的安全性研究：明確毒性成分的藥理、毒理和機制是控制該類制劑風險的根本措施[8-10]，可以減少其臨床應用中的盲目性，以實驗研究和臨床實踐來闡明藥品的安全性。③加強該類制劑上市后的再評價工作：對其用藥風險與效益進行科學評估，最大限度地保證藥物的合理應用[11-13]。④規范說明書及標簽的使用：對于已上市的藥品說明書要及時修訂，補充和完善相關內容，為臨床合理使用及藥品的管理提供依據。⑤加大不良反應的監測與通報力度：及時發現和反饋有關含毒性藥材中藥制劑的ADR/ADE信息，盡可能做到防微杜漸，以提醒公眾注意用藥安全，避免更多不良反應的發生。⑥實施臨床合理使用的用藥監護：定期對醫師及藥師進行含毒性藥材中藥制劑相關法規、合理用藥及ADR防范方面的知識培訓，提高對該類制劑的認知水平，以便于給患者進行正確的用藥指導，確保用藥的安全。

4結論

總之，我們要以《醫保目錄》中含毒性藥材中藥制劑的安全問題為警示，同時也要對其他目錄中含毒性藥材中藥制劑的安全性引起重視。正確認識該類制劑的用藥風險與效益，辨證施治，因證選藥，使用過程密切關注一切可能出現不合理用藥的風險因素，最大程度上控制ADR/ADE的發生，使含毒性藥材中藥制劑更好地服務與臨床。

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Consideration of pharmacovigilance about toxic herbs of traditional Chinese medicine preparations on medical insurance directorySUN Xiao-xia,ZHANG Bing*,LIN Zhi-jian,ZHANG Xiao-meng,ZHU Chun-sheng,NIU Hong-juan,WANG Xue-jie (School of Chinese Pharmacy,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the ADR/ADE reports in recent 30 years about 403 species of toxic herbs of TCM varieties in the latest edition of medical insurance directory,and analyze the security problem of the preparation and the causes of ADR/ADE.MethodsBased on the related literature retrieval of domestic periodicals and the adverse drug reactions information bulletin of CFDA,which were analyzed by retrospective study method,literature metrology method and statistic method.ResultsTotally 1 976 ADR/ADE cases about toxic herbs of TCM preparations in medical insurance directory were retrieved,including 1 478 ADR cases and 498 ADE cases which were induced by 112 kinds of toxic herbs of TCM preparations.The toxic herbs in the drugs could induce the adverse reactions which could harm multiple organs and systems.In addition,the status of patient,improper use of drug,imperfect instruction information increased the risk of adverse reactions.ConclusionToxic herbs of TCM preparations play an important role in clinical applications.In order to ensure the safety and efficacy in the process of clinical use,we should take account of the characteristics of ADR/ADE,promote related supervision measures and clinical medical alert.

Key words：Toxic herbs of traditional Chinese medicine preparations;Security issues;Rational use of drug;Pharmacovigilance

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602032

*通信作者

基金項目：教育部高等學校博士學科點專項科研基金(2013-0013120001，20120013130002)；北京中醫藥大學青年教師專項自主課題(2013-QNJSZX008)；北京中醫藥大學科研創新團隊(2011-CXTD-014)；北京中醫藥大學“重點學科”開放課題(2013-ZDXKKF-19)

收稿日期：2015-07-16

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