心臟炎癥反應與心房顫動射頻消融術后再發(fā)的研究（綜述）

許　鍵 何　燕 羅蓓蓓

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心臟炎癥反應與心房顫動射頻消融術后再發(fā)的研究（綜述）

許鍵 何燕 羅蓓蓓

心房顫動（簡稱“房顫”）是臨床上最常見的心律失常之一，常導致動脈系統(tǒng)血栓栓塞及腦卒中等嚴重并發(fā)癥。導管射頻消融術正逐漸成為房顫的主要治療手段，但是術后復發(fā)率高。上述問題促使我們重新思考房顫的發(fā)生機制，為臨床制定優(yōu)化的房顫治療方案提供理論依據(jù)。關于炎癥和房顫的研究主要集中在炎癥對心房重構的影響。

房顫 心房重構

目前房顫的發(fā)病機制一直未得到徹底闡明，主要兩個基本方面：一是房顫的觸發(fā)因素；二是房顫發(fā)生和維持的基質(zhì)。大量證據(jù)已證實，心房重構是房顫的發(fā)生、持續(xù)和復發(fā)的基質(zhì)。

1 心房重構

心房重構主要包括電重構、結構重構和自主神經(jīng)重構。

1.1 電重構 電重構是指心房傳導性、興奮性及自律性的改變，主要表現(xiàn)在：①心房內(nèi)傳導功能下降和傳導不均一；②不應期縮短和離散度增大；③興奮性延長［1］。目前已證實，電重構形成主要由于高頻心房率導致心房肌細胞內(nèi)鈣離子超載，從而下調(diào)L型鈣通道，減少鈣離子內(nèi)流，并上調(diào)內(nèi)向整流鉀通道和具有持續(xù)活性的乙酰膽堿依賴鉀通道，增加外向鉀電流，導致動作電位時程縮短，折返更加穩(wěn)定，增加房顫發(fā)生敏感性［2］。

1.2 結構重構 結構重構是指心房肌細胞退行性變和間質(zhì)纖維化，與房顫相關的心房肌細胞結構改變包括：①細胞體積增大；②糖原偏心積聚；③肌原纖維溶解；④連接蛋白表達改變；⑤線粒體腫脹；⑥肌漿網(wǎng)斷裂；⑦核染色體異源性分布；⑧細胞結構蛋白的位置和數(shù)量發(fā)生改變［3］。在快速起搏的犬模型中首次描述心房肌細胞超微結構改變。自主神經(jīng)重構是指心房自主神經(jīng)相關的纖維、神經(jīng)節(jié)、受體等空間分布及神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化，空間不均一性增加。研究發(fā)現(xiàn)心臟受自主神經(jīng)支配，刺激肺靜脈和左房交界處神經(jīng)均可激活遠處軸突，可誘導自主性房顫或使異位興奮灶興奮，引起房顫。通過比較竇性心律與房顫患者心耳組織中交感神經(jīng)的萌出和分布水平，為房顫患者心房交感神經(jīng)重構提供了組織學證據(jù)，進一步證實自主神經(jīng)重構是房顫發(fā)生的部分基礎。在一系列快速心房起搏的動物模型研究中，交感神經(jīng)過度分布及其微環(huán)境改變、交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力失平衡，參與房顫發(fā)生、持續(xù)和復發(fā)［4］。

2 房顫與炎癥反應

房顫患者心房組織炎癥細胞浸潤、血清炎癥因子水平顯著增高，炎癥反應參與房顫發(fā)生、持續(xù)和復發(fā)，而炎性細胞及相關因子起到關鍵作用［5］。炎性因子參與了房顫的電重構、結構重構及自主神經(jīng)重構，在房顫的發(fā)生與維持機制方面具有重要意義。

2.1 炎癥與房顫關系的病理研究 有研究報道了炎癥與房顫相關的病理依據(jù)，其對12例孤立性房顫患者進行心房肌的活檢，發(fā)現(xiàn)患者心肌組織中廣泛存在炎性細胞浸潤、心肌細胞壞死、心肌纖維化，其中房顫組8例患者的心房肌有淋巴細胞浸潤、心肌細胞壞死；2例患者的心房肌有嚴重的肥厚伴空泡變性；2例患者有非特異性局部心肌纖維化，而作為對照組的預激綜合征患者的心肌活組織檢查正常。這一發(fā)現(xiàn)為炎癥與心房結構重構的密切關系提供了重要的病理依據(jù)，與在慢性房顫患者心肌中觀察到的間質(zhì)中的炎癥浸潤并不相同，因此炎癥可能不是房顫的結果，而是房顫的誘發(fā)因素。此外在對接受過外科手術的房顫患者行左心耳的免疫組化分析，結果發(fā)現(xiàn)有局部的巨噬細胞活化、黏附和聚集［6］。該結果進一步證實了房顫患者心房內(nèi)膜有局部的免疫炎癥反應。

2.2 炎性反應參與電重構 心肌動作電位平臺期主要依賴內(nèi)向的L型鈣電流和外向的延遲整流鉀通道電流。有研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應中間產(chǎn)物及炎性因子可以作用于L型鈣通道、鈣泵、鈉-鈣交換體等，這些作用使得鈣離子內(nèi)流減少，細胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度升高（即鈣超載），肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度下降，而外向鉀電流并未受到明顯影響，致使心肌收縮、舒張時間和幅度下降，從而使有效不應期和動作電位時程下降，誘發(fā)房顫發(fā)生［7～9］。

2.3 炎性反應參與結構重構 炎癥反應始于心房組織間白細胞浸潤增多，在有器質(zhì)性心臟病的房顫患者與孤立性房顫患者的心房肌中都發(fā)現(xiàn)了白細胞浸潤。白細胞可通過多種方式促進心房的結構重構。目前研究發(fā)現(xiàn)，炎癥是心房纖維化的重要起因，因為炎癥刺激如細胞因子、生長因子、血管緊張素Ⅱ和其他激素以及機械牽張，能引起成纖維細胞增殖、遷移和分化成肌纖維母細胞。過氧化氫、單態(tài)氧、一氧化氮和過氧亞硝酸鹽通過直接激活絲裂原活化蛋白（ MAP） 激酶激活多個細胞如成纖維細胞、心肌細胞和白細胞內(nèi)的炎癥級聯(lián)反應，這有助于結構重構的進展［10］。

2.4 炎性反應參與自主神經(jīng)重構 有研究表明，心臟神經(jīng)具有可塑性，損傷后出現(xiàn)去神經(jīng)化、神經(jīng)出芽及過度再生，即發(fā)生神經(jīng)重構。盡管心臟神經(jīng)出芽及過度再生機制還不是十分清楚，但研究表明受損心肌及炎癥組織合成并釋放的神經(jīng)生長因子， 在神經(jīng)重構中起著重要的作用［11］。研究發(fā)現(xiàn) NGF在靶器官中的合成水平?jīng)Q定了神經(jīng)再生密度，其過度表達導致神經(jīng)過度再生，出現(xiàn)神經(jīng)重構現(xiàn)象。在心臟快速起搏誘發(fā)的房顫模型中發(fā)現(xiàn)炎癥和氧化應激能夠引起電生理改變，其機制可能與心臟神經(jīng)過度再生有關［12］。由此推測，炎癥及電生理的改變可能是心臟神經(jīng)重構促進房性心律失常發(fā)生的機制之一。

3 射頻消融術與炎癥損傷

房顫患者經(jīng)導管射頻消融治療可出現(xiàn)不同程度的心內(nèi)膜心肌損傷或心包損傷，心肌損傷后常伴有氧化應激和炎癥反應［13］，在消融術后早期表現(xiàn)為炎癥因子水平的升高。消融次數(shù)增多、消融時間延長、功率提高及損傷范圍增大均可導致炎癥反應程度加重及持續(xù)時間延長［14］。持續(xù)性房顫患者加左房頂部線性消融和部分碎裂電位消融，損傷范圍更大，所以術后心肌炎癥反應更為顯著［14］。有研究顯示，房顫患者射頻消融術后血清炎癥因子（包括CRP和IL-6）與血清肌鈣蛋白T水平密切相關，可反映射頻消融術引起的急性心肌損傷。而CRP及IL-6的水平與射頻消融的能量有關［15］。

4 炎癥反應與房顫射頻消融術后復發(fā)

目前有研究提示房顫射頻消融術后復發(fā)的可能原因有以下幾方面：左房大小、消融術中房顫終止與否、心房與肺靜脈之間電傳導恢復以及自主神經(jīng)暫時失衡等，但消融損傷心內(nèi)膜或心包所引發(fā)的炎癥反應可能是一個重要的參與因素［16］。消融治療期間促炎性因子被激活，被認為與早期房顫復發(fā)有關［17］。射頻消融術后房顫復發(fā)的機制可能與射頻電流造成心房基質(zhì)的改變，隨之發(fā)生的電重構、結構重構及自主神經(jīng)重構過程有關。術后早期房性心律失常較常見，可能機制是機體對射頻電流損傷或刺激作用產(chǎn)生的一種短期反應，此時全身和局部的炎癥反應明顯，可促進心房重構，與房顫的發(fā)生和維持關系密切。有研究提示房顫消融術后早期復發(fā)患者增強的炎癥反應可持續(xù)存在數(shù)周至數(shù)月，表現(xiàn)為CRP升高的水平明顯高于未復發(fā)患者［18］，提示房顫消融術后早期復發(fā)與炎癥反應有關。

5 射頻消融術后應用抗炎藥物治療

炎癥作為參與心房重構的重要過程之一，與房顫的發(fā)生和維持關系密切。在許多房顫或具有房顫發(fā)生風險的研究人群中，給予抗炎的藥物治療，如他汀類藥物，可以有效的預防房顫的發(fā)生。術后應用一些具有抗炎作用的藥物通過抑制消融區(qū)域的炎癥反應并消除周圍水腫，延緩心房的重構，可能發(fā)揮抗心律失常作用，提高手術成功率。但也有研究認為，射頻消融術后應用抗心律失常藥物和一些非抗心律失常藥物，能否減少復發(fā)仍存在爭議。

6 結 語

房顫與心房重構密切相關，炎癥細胞因子參與房顫的電重構、結構重構及自主神經(jīng)重構，在房顫的發(fā)生與維持機制方面具有重要意義。射頻消融術后引起心房肌炎癥損傷，炎癥反應參與射頻消融術后心房重構，與房顫射頻術后復發(fā)、維持有關。房顫炎癥機制的進一步闡明有望提高房顫射頻消融術成功率，為提供治療房顫射頻消融術后再發(fā)提供新的有效措施。隨著不斷從心房的結構層面、分子機制以及基因水平的深入研究，抗炎藥物治療可望成為房顫預防和治療新手段。

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Heart inflammation and atrial fibrillation recurrence after radiofrequency ablation

The first affiliated hospital of Guangxi medical university geriatric cardiology，Guangxi 530022，China
XU Jian，HE Yan，LUO Bei-bei

Atrial fibrillation（"af" for short） is one of the most common arrhythmia in clinical，often lead to arterial thromboembolism and serious complications such as stroke.Catheter radiofrequency ablation is gradually become the main treatment of atrial fibrillation，but the postoperative recurrence rate is high.The above issues prompt us to rethink the mechanism of atrial fibrillation，optimization for clinical provides the theory basis for treatment of atrial fibrillation. Research on inflammation and atrial fibrillation are mainly concentrated in inflammatory effects on atrial remodeling.

Atrial fibrillation；Atrial remodeling /（編審：陳 強）

R541.75

A

1671-8054（2016）03-0029-03

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年心內(nèi)科 廣西 530022
2016-02-19收稿，2016-04-08修回