單克隆抗體治療炎癥性腸病的進展

聶　琳，章禮久

(安徽醫科大學第二附屬醫院消化內科，安徽 合肥　230601)

單克隆抗體治療炎癥性腸病的進展

聶琳，章禮久

(安徽醫科大學第二附屬醫院消化內科，安徽 合肥230601)

摘要：治療炎癥性腸病應用較為廣泛的抗腫瘤壞死因子藥物，出現了很多治療失敗的情況。各種新型的有潛力成為治療IBD的藥物已經被多個臨床試驗所評估，考慮到單克隆抗體的靶向性較好，副作用較少等優點，該文收集了最新的相關文獻并歸納總結了單克隆抗體治療IBD的進展。

關鍵詞：結腸炎，潰瘍性；克羅恩病；抗體，單克隆

炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)包括潰瘍性結腸炎(ulcerativecolitis，UC)和克羅恩病(Crohn’sdisease，CD)，是一種特發性胃腸道、以黏膜慢性炎癥性病變為主要特點，這種慢性炎癥破壞了胃腸道的結構和功能。最近在亞洲發展中國家也觀察到了與發達國家相似的上升趨勢[1]。隨著IBD發病機制的研究，新的治療方法不斷涌現，最重要的進展就是過去16年間引入了抗腫瘤壞死因子(anti-tumornecrosisfactor，Anti-TNF)藥物[2-6]。Anti-TNF藥物通常耐受性較好，部分IBD患者可以在Anti-TNF藥物的治療過程中有所好轉，但是，經常出現TNF阻斷劑治療失敗的情況，Anti-TNF藥物誘導治療對超過30%的IBD患者無效[7- 8]，且Anti-TNF藥物的有效率會隨著治療時間的延長而下降[9]。臨床治療IBD的過程中迫切需要新的治療方案來解決Anti-TNF藥物帶來的上述不利情況。多種單克隆抗體的問世為IBD尤其是Anti-TNF無效的IBD的治療帶來了轉機。本研究總結了單克隆抗體治療IBD的最新進展，以便為臨床用藥提供新的借鑒。

1戈利木單抗

戈利木單抗是一種新型的Anti-TNF藥物，最近被美國食品與藥物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)和歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)批準用于治療中度至重度活動性潰瘍性結腸炎[10]。在調查性治療的潰瘍性結腸炎研究項目(ProgramofUlcerativeColitisResearchStudiesUtilizinganInvestigationalTreatment，PURSUIT)中，戈利木單抗的誘導治療為首次皮下注射200mg，2周后皮下注射100mg，維持治療在美國為每4周給予100mg，在歐洲為每4周給予50mg，除非患者體質量大于80kg時給予100mg。常規治療失敗或不能耐受常規藥物副作用的中度至重度活動性UC患者皮下注射戈利木單抗后，臨床有效率、臨床緩解率和黏膜愈合率均顯著提高[6,11]，第6周的臨床有效率分別為200/100mg組51.0%，400/200mg組54.9%，而安慰劑組僅為30.3%；臨床緩解率分別為200/100mg組17.8%，400/200mg組17.9%，而安慰劑組僅為6.4%；黏膜愈合率分別為200/100mg組42.3%，400/200mg組45.1%，而安慰劑組僅為28.7%(黏膜愈合的標準為第6周時Mayo內鏡評分≤1)。

2阿達木單抗

阿達木單抗(adalimumab，ADA)是一種Anti-TNF的單克隆抗體，也有望被用于IBD的治療，在維持治療時出現復發的IBD患者，在復發后給予ADA40mg每周一次后，臨床緩解情況較好，但僅限于ADA殘留谷濃度較低而不存在抗ADA抗體時[12]。

值得注意的是，采用英夫利昔單抗(infliximab，IFX)治療IBD時存在持續抗IFX抗體可能會帶來不良結局[13-14]，IFX治療IBD后換為ADA治療，由于生成抗IFX抗體的患者更易生成抗ADA抗體，從而導致ADA治療的失敗，抗IFX抗體陽性的患者在轉換為ADA治療后需確保在治療效果不佳時采取有效的干預措施，避免ADA不必要的加量使用[15]。

3維多珠單抗

維多珠單抗是第一個腸選擇性人類單克隆抗體。此藥在2014年被FDA和EMA批準用于治療對常規治療和/或Anti-TNF藥物耐藥的UC和CD。與腸選擇性差的那他珠單抗相比，維多珠單抗特別針對參與腸淋巴細胞歸巢至派爾集合淋巴結和腸黏膜固有層的整合素α4β7，從而阻礙α4β7和抗黏附素細胞黏附分子(anti-mucosalvascularaddressincelladhesionmolecule，MAdCAM)-1之間的相互作用。

一項雙盲3期臨床試驗以中到重度UC患者為研究對象[16]，證實300mg靜脈注射劑量的維多珠單抗在第6周的臨床有效率、臨床緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑。臨床有效的患者又被隨機分為安慰劑組，300mg維多珠單抗每4周一次組和每8周一次組，觀察至46周。發現使用維多珠單抗的兩組的臨床緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑組。另一項研究中[17]，Anti-TNF治療失敗的中到重度CD患者被給予維多珠單抗靜脈注射后，第6周臨床緩解與安慰劑組差異無統計學意義，但第10周的臨床緩解有顯著差異。這些研究成果提示維多珠單抗每4周或8周定量給藥用于UC或CD的長期治療均可帶來臨床獲益，維多珠單抗用于治療UC似乎稍優于治療CD，最有可能的是：用于治療CD時，6周的治療時間尚未達到此藥作用方式的最佳療效時間。在第10周臨床無效的CD患者應于第10周加用300mg維多珠單抗靜脈注射，若第14周還沒有明顯效果，則需要停止此種治療并換用其他治療方法。一項安慰劑對照的3期臨床試驗評估了維多珠單抗在治療Anti-TNF失敗的CD中的效力和安全性[18]，發現維多珠單抗組第10周的臨床緩解率顯著高于安慰劑組。最近開展了一項研究顯示應用維多珠單抗后腦脊液中的T細胞亞群沒有顯著變化[19]，提示其中樞神經系統的安全性較好。

4Etrolizumab

Etrolizumab(抗rhuMAbβ7)是一種人類單克隆抗體，其通過選擇性作用于α4β7和αEβ7的β7亞組從而干預白細胞遷移。一項2期臨床試驗研究了皮下給予Etrolizumab治療中重度UC的效果[20]，結果顯示在第10周時Etrolizumab治療組的臨床緩解顯著優于安慰劑組，此項研究中61%的患者在研究前對Anti-TNF治療無效，故而對難治性人群具有較好的代表性，安慰劑組的患者沒有獲得臨床緩解進一步證實了這點。而使用Etrolizumab治療時，臨床緩解主要出現于對Anti-TNF治療無效的患者中。盡管對比是間接的，Etrolizumab100mg治療組安慰劑校正后的臨床緩解率(21%)稍高于2期試驗時維多珠單抗治療組安慰劑校正后的臨床緩解率(18.5%)，且此2期試驗中對Anti-TNF治療無效的未服用糖皮質激素或免疫抑制劑的患者數量較少[21]。此項研究還顯示：UC患者炎性腸道的αE表達較高時Etrolizumab治療的臨床獲益較大。

5PF-00547659

PF-00547659是一種針對MAdCAM-1的單克隆抗體，一項隨機對照試驗研究了其用于治療活動性UC的安全性和療效[22]。與安慰劑相比，PF-00547659最常見的副作用為腹痛，但研究結果顯示其可能在臨床和內鏡下的療效方面具有潛在獲益：第4周治療組的臨床有效率為52%，安慰劑組為32%(P=0.102)；第12周治療組的臨床有效率為42%，安慰劑組為21%(P=0.156)。可以看出，第4周的臨床有效率和第12周的臨床有效率在數值上均高于安慰劑組，但差異無統計學意義。內鏡下的好轉在數值上也優于安慰劑組，但差異無統計學意義。還有待于新的更大規模的臨床研究進行評估。

6Briakinumab

Briakinumab是一種人類抗IL-12/23p40單克隆抗體，Panaccione等研究了其在治療中重度CD中的療效，結果顯示誘導治療第6周時，Briakinumab400mg治療組的緩解率為13.3%，700mg治療組為17.3%，安慰劑組為8.7%，兩個治療組的緩解率在數值上均高于安慰劑組，但差異無統計學意義。第12周時，700mg治療組的緩解率與安慰劑組仍差異無統計學意義，但400mg組優于安慰劑組，提示Briakinumab的療效可能存在一個最佳劑量。第12周時，400mg治療組IBD問卷評分中位數±標準差為(33.5±39.45)，700mg治療組為(28.6±36.63)，安慰劑組為(10.4±30.19)，兩個治療組的評分均顯著優于安慰劑組(P=0.002)。在維持治療期，治療組第24周的的臨床緩解率與臨床有效率與安慰劑組均差異無統計學意義，但治療組的安全性和耐受性在誘導期和維持期均與安慰劑組相當，提示Briakinumab或其他IL-12/23抑制劑在治療中重度CD中具有一定的潛力[23]。

Anti-TNF藥物被引入治療IBD的16年間，研究人員逐漸將研究重點放在了中重度IBD治療的領域，多種單克隆抗體的研制給此領域提供了更多的選擇。最新的研究結果表明：戈利木單抗、阿達木單抗、維多珠單抗、Etrolizumab、PF-00547659和Briakinumab這6種單克隆抗體在治療中重度IBD時顯示出了一定的優勢：應用單抗后臨床緩解、臨床有效和黏膜愈合方面有所改善，且沒有顯著相關的不良反應，安全性較高。但仍存在一些問題：單抗治療IBD時有可能誘發機體產生抗單抗的抗體，造成治療失敗甚至換藥后的再次失敗；同一種單抗在治療UC和CD時的臨床效果常存在差異；IBD患者腸道中整合素表達的高低可能會影響單抗的療效；單抗治療效果與藥物劑量和治療維持時間存在一定的關聯；一些單抗的臨床療效僅在數值上高于安慰劑組，差異無統計學意義，在以后大樣本試驗中可能會被否定其臨床應用價值。因此，在臨床使用單抗治療IBD時應以循證醫學證據為基礎，同時根據患者的具體情況個體化調整用藥。除了單克隆抗體外，布地奈德MMX、Anti-CCR9、托法替尼、拉喹莫德、SMAD7 反義寡核苷酸等藥物在近年來也被多項研究證實可為IBD的治療帶來益處。

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通信作者：章禮久，男，主任醫師，碩士生導師，研究方向：消化道疾病，E-mail: zhanglijiu6336@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.061

(收稿日期：2015-10-11，修回日期：2015-11-28)