趨化因子在高血壓發病機制中的研究進展

楊青松 綜述 王愛玲 審校

?

◇綜 述◇

趨化因子在高血壓發病機制中的研究進展

楊青松 綜述 王愛玲 審校

研究表明高血壓是一種慢性炎癥反應性疾病。其中，內皮細胞功能不全及血管壁的炎癥反應在高血壓病因中起著重要作用。趨化因子是白細胞及某些組織細胞合成并分泌到外周血液的一類低分子量蛋白，包括單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1/CCL2)、干擾素誘導蛋白-10(IP-10/CXCL10)、白介素-8(IL-8/CXCL8)、RANTES(CCL5)及Fractalkine(CX3CL1)。具體表達于白細胞表面相應的受體分別為CCR2、CXCR3、CXCR2、CCR5、CX3CR1。趨化因子在體內外均有強大的誘導白細胞聚集、黏附及游走的功能，與血管壁的炎癥反應密切相關，故趨化因子與其相應受體在高血壓發病機制中扮演著重要角色。應用影響趨化因子及其受體的藥物，抑制血管壁的炎癥反應過程，可以有效控制血壓，可能成為臨床上藥物治療高血壓的新靶點。

趨化因子；炎癥反應；高血壓；發病機制

原發性高血壓(essential hypertension, EH)是常見的心血管疾病之一，目前關于EH的發病機制尚未完全明確, 除遺傳因素、飲食因素、精神因素及神經-內分泌機制外, 許多研究[1]表明EH是一種慢性炎癥反應性疾病，炎癥因子在EH的發生、發展及轉歸中扮演著極其重要的角色。在炎癥細胞因子中，一類具有誘導白細胞聚集、黏附、游走功能的低分子量蛋白的細胞因子超家族稱為趨化因子，根據其結構域中的保守半胱氨酸的數目和位置將其分為CXC(α)、CC(β)、C(γ)、CX3C(δ)4個亞家族。參與EH發病機制的趨化因子包括：單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1/CCL2)、干擾素誘導蛋白-10(interferon-inducible protein, IP-10/CXCL10)、白介素-8(interleukin-8, IL-8/CXCL8)、RANTES(CCL5)及Fractalkine(CX3CL1)。現就近年來上述各種趨化因子在高血壓發病機制中的研究進展作一簡要綜述。

1 各種趨化因子在高血壓發病機制中的作用

1.1 MCP-1在高血壓發病機制中的作用 MCP-1是CC趨化因子亞家族中的CCL2，在體內和體外均有強大的誘導單核-巨噬細胞聚集、附壁、游走功能，是炎癥的始動因子及標志[2]。表達MCP-1的基因上游啟動子上有核轉錄因子-κB(NF-κB)結合位點，可與NF-κB結合，啟動MCP-1基因的轉錄。NF-κB可被多種炎癥因子(如TNF-α、IL、LPS、OX-LDL、ROS)所激活，激活后不但能夠調控MCP-1基因的表達，而且還能促進內皮細胞、血管平滑肌細胞表面黏附分子的表達，如E-選擇素(E-selectin)、細胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)[3]。MCP-1在正常血管壁不表達，當血流剪切力和血管壁壓力增高及外周血液激素(血管緊張素Ⅱ、內皮素-1)水平升高時，可以直接誘導血管壁MCP-1的表達[4]。Capers et al[5]大鼠靜脈注射AngⅡ誘導高血壓后，發現其主動脈壁MCP-1表達增加，予以肼苯噠嗪治療后血壓降至正常，但主動脈仍有MCP-1的表達，而氯沙坦可完全消除MCP-1的表達，認為高血壓時MCP-1的表達增加除了血流動力學因素外，還與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的直接作用有關，且隨AngⅡ濃度的升高，MCP-1產生明顯增多。MCP-1通過與其受體CCR2結合并激動受體，引誘單核細胞、T淋巴細胞遷移至炎癥部位。Ishibashi et al[6]發現，高血壓動物循環中單核細胞CCR2的表達和功能通過血管緊張素受體1(AT1)調節機制而提高，CCR2是AngⅡ誘導的大鼠高血壓中單核細胞介導的炎癥和重構的關鍵。Bush et al[7]通過大鼠皮下注射AngⅡ[0.75 mg/(kg·d)]7 d來誘導高血壓，結果顯示與野生種大鼠相比，在CCR2缺陷的大鼠的動脈壁無單核細胞浸潤，血管肥厚也降低了約65%，提示CCR2在對于AngⅡ誘導的高血壓模型中單核巨噬細胞的浸潤和繼發血管的肥厚過程中起重要作用。此外，在高血壓動物模型中應用CCR2受體阻滯劑，能夠發揮良好的降壓和抗炎作用， 如Chan et al[8]通過對鹽皮質激素誘導產生的鹽敏感性高血壓小鼠模型，應用高選擇性的CCR2受體拮抗劑(INCB 3344)，不但可以使小鼠的血壓降低，而且還可以阻止巨噬細胞聚集于血管壁，減輕血管壁炎癥反應。因此，應用CCR2受體拮抗劑降低人血壓可能是有效的。

Ang Ⅱ能夠引起血管壁MCP-1表達增加，同時還可使CCR2表達和功能通過AT1調節機制而提高，在高血壓發病機制中具有重要作用。現已證實，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，除發揮良好的降壓作用外，還具有多效性調節功能，如改善心臟及血管的重塑，降低腎小球濾過率，延緩腎功能惡化等作用。應用ARB(纈沙坦)不但可以降低MCP-1水平，而且還可以抑制TNF-α、IL-6、IL-1β等表達及單核巨噬細胞浸潤血管壁[9]。Dai et al[10]在自發性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHRs)動物模型中，用替米沙坦、氯沙坦可以抑制MCP-1的表達及下調主動脈壁和單核細胞CCR2受體的表達，并降低血清中MCP-1水平。Koh et al[11]在高血壓合并高脂血癥患者，與單獨應用RAAS抑制劑或他汀類藥物相比，合用RAAS抑制劑、他汀類藥物，更能夠明顯降低血清MCP-1水平，表明RAAS抑制劑、他汀類藥物在降低MCP-1水平方面起協同作用。Mehta et al[12]研究發現，他汀類藥物除了能夠降低血脂外，還具有多效性抗炎作用，如他汀類能夠抑制人冠狀動脈內皮細胞氧化低密度脂蛋白受體(LOX-1)上調，并增加一氧化氮合酶(eNOS)表達。Kinlay et al[13]研究表明，他汀類還能夠減少促炎因子(如IL-1、IL-6、TNF-α、ICAM-1、CRP)產生。這可能是他汀類能夠與RAAS抑制劑起協同作用降低MCP-1的機制之一。Marketou et al[14]比較了替米沙坦(一種ARB，同時也能部分激活PPAR-γ)和氨氯地平(鈣離子拮抗劑)對高血壓患者外周血單核細胞MCP-1基因表達影響，經過3個月治療后，兩組患者雖有相同的降壓作用，但替米沙坦組較氨氯地平組外周血單核細胞的MCP-1基因表達明顯降低。

除了上述CCR2受體拮抗劑、RAAS抑制劑降低血壓和抗炎作用外，Mukai et al[15]通過予以SHRs每日飲食中補充1%紅豆，其可為SHRs提供足量的多酚(具有抗氧化作用)，一段時間后發現，SHRs血壓降低，MCP-1和CCR2表達減少，這可能表明在高血壓患者推薦飲食中含有充足的抗氧化內容物是合適的。

1.2 干擾素誘導蛋白-10(IP-10)、白介素-8(IL-8)在高血壓發病機制中的作用 IP-10屬于CXC趨化因子亞家族中的CXCL10，能夠被干擾素-γ(IFN-γ)誘導產生，與輔助性Th1細胞介導的免疫反應有關。Antonelli et al[16]研究表明，原發性高血壓患者血循環中CXCL10和CCL2平均水平較對照組明顯升高，并且高血壓患者中，雙期高血壓患者的趨化因子水平較單純收縮期高血壓患者高。Tsai et al[17]應用血管緊張素轉化酶抑制劑(培哚普利、咪達普利)可以降低外周血輔助性Th1細胞、人單核細胞表達水平。

IL-8屬于CXC趨化因子亞家族中的CXCL8，其作用受體有兩種類型CXCR1、CXCR2，表達于內皮細胞表面。現已在高血壓動物模型中證明，IL-8/CXCL8參與高血壓的發病機制。Kim et al[18-19]通過對比SHRs與對照組大鼠血管平滑肌細胞表達IL-8/CXCL8差異，結果顯示SHRs能夠表達高水平的CXCL8，同時再給予SHRs氯沙坦，發現IL-8/CXCL8表達減少。通過靜脈予以SHRs Reparixin(CXCR1、CXCR2受體阻滯劑)，發現SHRs血壓降低，并伴有CXCL8、CCL2、內皮素1(ET-1)、AT1受體、脂氧合酶(LO)表達減少，并且在這些SHRs還發現外周循環中一氧化氮(NO)濃度升高。Gerszten et al[20]研究發現，IL-8/CXCL8能夠引起單核細胞黏附至血管內皮細胞，并浸潤血管壁。Ito et al[21]發現，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)能夠誘導人血管平滑肌細胞IL-8/CXCL8產生增多，應用他汀類(如氟伐他汀)藥物能夠降低AngⅡ誘發的IL-8/CXCL8，降低血管壁炎癥反應，表明他汀類藥物除能降低血膽固醇外，還能夠影響高血壓發病過程中趨化因子的表達。通過以上研究表明，RAAS抑制劑及他汀類藥物都能夠影響趨化因子IL-8/CXCL8的表達，降低血管壁炎癥反應，兩者聯合應用在治療高血壓方面可能起協同作用。

1.3 RANTES、Fractalkine在高血壓發病機制中的作用 調節活化正常T細胞表達和分泌的趨化因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES)屬于CC趨化因子亞家族中的CCL5。RANTES能夠趨化單核細胞、T淋巴細胞定向移動，參與機體多方面免疫反應。正常情況下，RANTES(CCL5)對于維持機體正常免疫應答發揮重要作用。Makino et al[22]通過敲除小鼠表達RANTES的基因，一段時間后，與對照組小鼠相比，缺乏RANTES基因的小鼠體內T淋巴細胞數量減少，并對外界免疫應答能力減弱，表明RANTES對于維持正常小鼠T淋巴細胞功能是必須的。但在一些病理情況下(如高血壓、冠狀動脈病、原發性肺動脈高壓等)，RANTES(CCL5)表達增加，趨化單核細胞遷移至炎癥部位，發揮促炎作用。Kashiwagi et al[23]研究表明，RANTES(CCL5)不但可以趨化單核細胞至炎癥部位，而且還會對一氧化氮合酶(NOS)產生長期慢性抑制作用，這在高血壓發病機制中具有重要意義。Kobusiak-Prokopowicz et al[24]研究發現，血清中RNATES(CCL5)水平與收縮期血壓有明顯的正相關性。

Fractalkine屬于CX3C趨化因子亞家族中的第一位趨化因子CX3CL1，其為一種特殊的趨化因子，具有膜結合型和游離型兩種形式。各自發揮使外周血白細胞游走和黏附的作用，這一過程并不依賴于整合素。游離型Fractalkine對單核細胞、T細胞具有較強的趨化能力，而膜結合型Fractalkine則能促進單核細胞、T細胞的黏附，因此似兼有趨化因子和細胞間黏附分子兩種作用[25]。體外實驗還表明，Fractalkine有抑制人單核細胞凋亡的作用。Goda et al[26]研究發現，Fractalkine通過加強內皮細胞和單核細胞的黏附，參與了血管損傷，促進動脈粥樣硬化、高血壓的發展。White et al[27]已在動物模型中證明，Fractalkine(CX3CL1)參與高血壓、動脈粥樣硬化形成的發病機制。Shimizu et al[28]研究還表明，Fractalkine參與高血壓病程中腎臟纖維化過程。

2 高血壓與內皮細胞功能不全的關系

如前所述，高血壓是一種慢性炎癥反應性疾病，炎癥細胞因子在高血壓的發病過程中能夠引起內皮細胞功能不全，內皮功能不全反過來又能降低內皮依賴性血管舒張反應，促進炎癥反應，進一步加劇血壓升高，形成惡性循環。內皮細胞功能不全是以一系列內皮細胞活動朝向舒張功能減低，促進炎癥反應，促血栓形成為特征，與多種心血管疾病(如高血壓、冠狀動脈疾病、慢性心功能不全、外周動脈疾病)有密切的關系。Panza et al[29]于1990年，首先描述了高血壓患者存在內皮細胞功能不全。隨后許多研究[30-32]證實，高血壓患者都存在不同程度的血管舒張功能減低，并且內皮細胞功能不全在高血壓前期就已經存在。Ang Ⅱ是高血壓發病過程中重要的體液因子，通過激活NAD(P)H氧化酶，增加活性氧(ROS)產生，介導血管內皮細胞損傷及血管壁炎癥反應[33-34]。在高血壓患者應用RAAS抑制劑如ACEI、ARB，能夠促進內皮細胞功能恢復，而應用β-受體阻滯劑雖有相似的降壓作用，但對內皮依賴性的血管舒張反應無作用[31, 34]。Dogra et al[35]研究還表明，應用他汀類藥物也能夠改善內皮細胞功能不全。

內皮細胞受損會致內皮細胞舒張血管物質(主要是NO、PGI2)產生減少和縮血管物質(主要是ET-1)產生增多，導致內皮依賴性血管舒張功能降低，血壓升高。NO不但是體內最重要的舒張血管物質之一，而且還具有抑制趨化因子MCP-1表達,減輕血管壁炎癥反應[36]，故內皮細胞功能不全時，NO產生減少及生物利用度降低，不但引起血管舒張反應降低，而且還能促進血管壁炎癥反應。血管壁炎癥反應又能下調eNOS活性，如CRP、TNF都能通過抑制eNOS的mRNA表達，使NO產生減少，抑制TNF能夠促進人內皮依賴性血管舒張反應恢復[37-39]。eNOS活性下降，又能促進白細胞黏附分子、趨化因子(MCP-1)表達[36]。非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)是內源性內皮細胞一氧化氮合酶(eNOS)抑制劑，在內皮細胞功能不全時產生增多，其外周血ADMA水平與內皮依賴性血管舒張呈負相關[40]，Achan et al[41]通過靜脈內給予低劑量ADMA，結果發現心率減慢，心輸出量降低，平均動脈壓升高。B?ger et al[42]研究發現，ADMA還具有誘發血管壁過度氧化及血管內皮細胞表達MCP-1作用。二甲基精氨酸-二甲胺水解酶(DDAH)是ADMA的代謝酶，Dayoub et al[43]研究發現，DDAH不但可以降低外周血ADMA水平，還能增加eNOS活性，降低血壓。

以上研究表明，正常內皮細胞功能是維持血管舒張功能所必須的，一旦內皮細胞功能受損，內皮細胞正常生理功能就會受損，導致血管舒張功能降低、促炎、促血栓形成，在高血壓及動脈粥樣硬化形成中發揮重要作用，同時高血壓又能促進內皮細胞進一步受損，故內皮細胞功能不全與高血壓之間存在密切的聯系，在此過程中往往伴有趨化因子的過表達。而應用RAAS抑制劑，他汀類藥物能夠改善內皮細胞功能不全。

[1] Stefanadi E, Tousoulis D, Androulakis E S, et al. Inflammatory markers in essential hypertension: potential clinical implications[J]. Curr Vasc Pharmacol, 2010, 8(4):509-16.

[2] de Lemos J A, Morrow D A, Sabatine M S, et al. Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes[J]. Circulation, 2003, 107(5): 690-5.

[3] Yu X J, Zhang D M, Jia L L, et al. Inhibition of NF-κB activity in the hypothalamic paraventricular nucleus attenuates hypertension and cardiac hypertrophy by modulating cytokines and attenuating oxidative stress[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2015, 284(3):315-22.

[4] Wung B S, Cheng J J, Hsieh H J, et al. Cyclic strain-induced monocyte chemotactic protein-1 gene expression in endothelial cells involves reactive oxygen species activation of activator protein-1[J]. Circ Res, 1997, 81(1): 1-7.

[5] Capers C Q, Alexander R W, Lou P, et al. Monocyte chemoattractant prorein-1 expression in aortic tissues of hypertensive rats[J]. Hypertension,1997,30(6): 1397-402.

[6] Ishibashi M, Hiasa K, Zhao Q, et al. Critical role of monocyte chemoattractant protein-1 receptor CCR2 on monocytes in hypertension-induced vascular inflammation and remodeling[J]. Circ Res, 2004, 94(9): 1203-10.

[7] Bush E, Maeda N, Kuziel W A, et al. CC ehemokine receptor-2 is required for macrophage infiltration and vascular hypertrophy in angiotensinII-induced hypertension[J]. Hypertension, 2000, 36(3): 360-3.

[8] Chan C T, Moore J P, Budzyn K, et al. Reversal of vascular macrophage accumulation and hypertension by a CCR2 antagonist in deoxycorticosterone/salt-treated mice[J]. Hypertension, 2012, 60(5): 1207-12.

[9] Wu L, Iwai M, Nakagami H, et al. Roles of angiotensin II type 2 receptor stimulation associated with selective angiotensin II type 1 receptor blockade with valsartan in the improvement of inflammationinduced vascular injury[J]. Circulation, 2001, 104 (22): 2716-21.

[10] Dai Q, Xu M, Yao M, et al. Angiotensin AT1 receptor antagonists exert anti-inflammatory effects in spontaneously hypertensive rats[J]. Br J Pharmacol, 2007, 152(7): 1042-8.

[11] Koh K K, Quon M J, Han S H, et al. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic, hypertensive patients[J]. Circulation, 2004, 110(24): 3687-92.

[12] Mehta J L, Li D Y, Chen H J,et al. Inhibition of LOX-1 by statins may relate to upregulation of eNOS[J].Biochem Biophys Res Commun, 2001, 289(4): 857-61.

[13] Kinlay S, Schwartz G G, Olsson A G, et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study[J]. Circulation, 2003, 108(13):1560-6.

[14] Marketou M E, Kontaraki J E, Tsakountakis N A, et al. Differential effect of telmisartan and amlodipine on monocyte chemoattractant protein-1 and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene expression in peripheral monocytes in patientswith essential hypertension[J]. Am J Cardiol, 2011, 107(1): 59-63.

[15] Mukai Y, Sato S. Polyphenol-containing azuki bean (Vigna angularis) seed coats attenuate vascular oxidative stress and inflammation in spontaneously hypertensive rats[J]. J Nutr Biochem, 2011, 22(1): 16-21.

[16] Antonelli A, Fallahi P, Ferrari S M, et al. High serum levels of CXC (CXCL10) and CC (CCL2) chemokines in untreated essential hypertension[J].Int J Immunopathol Pharmacol, 2012, 25(2): 387-95.

[17] Tsai M K, Jan R L, Lin C H, et al. Suppressive effects of imidapril on Th1-and Th2-related chemokines in monocytes[J]. J Investig Med, 2011, 59(7): 1141-6.

[18] Kim H Y, Kang Y J, Song I H, et al. Upregulation of interleukin-8/CXCL8 in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats[J]. Hypertens Res, 2008, 31(3): 515-23.

[19] Kim H Y, Choi J H, Kang Y J, et al. Reparixin, an inhibitor of CXCR1 and CXCR2 receptor activation, attenuates blood pressure and hypertension-related mediators expression in spontaneously hypertensive rats[J]. Biol Pharm Bull, 2011, 34(1):120-7.

[20] Gerszten R E, Garcia-Zepeda E A, Lim Y C,et al. MCP-1 and IL-8 trigger firm adhesion of monocytes to vascular endothelium under flow conditions[J]. Nature, 1999, 398 (6729): 718-23.

[21] Ito T, Ikeda U, Yamamoto K, et al. Regulation of interleukin-8 expression by HMG-CoA reductase inhibitors in human vascular smooth muscle cells[J]. Atherosclerosis, 2002, 165(1): 51-5.

[22] Makino Y, Cook D N, Smithies O, et al. Impaired T Cell Function in RANTES-Deficient Mice[J]. Clin immunol, 2002, 102(3): 302-9.

[23] Kashiwagi M, Masutani K, Shinozaki M, et al. MCP-1 and RANTES are expressed in renal cortex of rats chronically treated with nitric oxide synthase inhibitor. Involvement in macrophage and monocyte recruitment[J]. Nephron, 2002, 92(1):165-73.

[24] Kobusiak-Prokopowicz M, Joda-Mydowska B, Mazur G,et al. Serum level of beta-chemokine RANTES in patients with coronary artery disease[J].Pol Arch Med Wewn, 2003, 110(5): 1289-97.

[25] Flierl U, Bauersachs J, Sch?fer A. Modulation of platelet and monocyte function by the chemokine fractalkine (CX3CL1) in cardiovascular disease[J]. Eur J Clin Invest, 2015, 45(6): 624-33.

[26] Goda S, Imai T, Yoshie O, et al. CX3C-chemokine, fractalkine enhanced adhesion of THP-1 cells to endothelial cells through integrin-dependent and independent mechanisms[J]. J Immunol, 2000, 164(8): 4313-20.

[27] White G E, Greaves D R. Fractalkine:a survivor’s guide: chemokines as antiapoptotic mediators[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012, 32(3):589-94.

[28] Shimizu K, Furuichi K, Sakai N, et al. Fractalkine and its receptor, CX3CR1, promote hypertensive interstitial fibrosis in the kidney[J]. Hypertens Res, 2011, 34(6): 747-52.

[29] Panza J A, Quyyumi A A, Brush J E Jr, et al. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension[J]. N Engl J Med, 1990, 323(1): 22-7.

[30] Taddei S, Virdis A, Mattei P, et al. Defective L-arginine-nitric oxide pathway in offspring of essential hypertensive patients[J]. Circulation, 1996, 94(6):1298-303.

[31] Schiffrin E L, Park J B, Intengan H D, et al. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan[J]. Circulation, 2000, 101(14):1653-9.

[32] Park J B, Charbonneau F, Schiffrin E L. Correlation of endothelial function in large and small arteries in human essential hypertension[J]. J Hypertens, 2001, 19(3): 415-20.

[33] Martynowicz H, Janus A, Nowacki D, et al. The Role of Chemokines in Hypertension[J]. Adv Clin Exp Med, 2014, 23(3): 319-25.

[34] Schiffrin E L, Touyz R M. Multiple actions of angiotensin II in hypertension: Benefits of AT1 receptor blockade[J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 42(5): 911-3.

[35] Dogra G K, Watts G F, Herrmann S, et al. Statin therapy improves brachial artery endothelial function in nephrotic syndrome[J]. Kidney Int, 2002, 62(2): 550-7.

[36] Zeiher A M, Fisslthaler B, Schray-Utz B, et al. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells[J]. Circ Res, 1995,76(6): 980-6 .

[37] Verma S, Wang C H, Li S H, et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis[J]. Circulation, 2002,106(8): 913-9.

[38] Yan G, You B, Chen S P, et al. Tumor necrosis factor-alpha downregulates endothelial nitric oxide synthase mRNA stability via translation elongation factor 1-alpha 1[J]. Circ Res, 2008, 103(6): 591-7.

[39] Maki-Petaja K M, Hall F C, Booth A D, et al. Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy[J]. Circulation, 2006, 114(11): 1185-92.

[40] Boger R H, Bode-Boge S M, Szuba A, et al. Asymmetric dimethylarginine(ADMA): A novel risk factor for endothelial dysfunction: Its role in hypercholesterolemia[J]. Circulation, 1998, 98(18): 1842-7.

[41] Achan V, Broadhead M, Malaki M, et al. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase[J].ArteriosclerThromb Vasc Biol, 2003,23(8): 1455-9.

[42] B?ger R H, Bode-B?ger S M, Tsao P S, et al. An endogenous inhibitor of nitric oxide synthase regulates endothelial adhesiveness for monocytes[J]. J Am Coll Cardiol,2000, 36(7): 2287-95.

[43] Dayoub H,Achan V,Adimoolam S,et al.Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis: genetic and physiological evidence[J].Circulation, 2003,108(24):3042-7.

時間：2015-12-30 14:38

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20151230.1438.072.html

安徽省自然科學基金(編號：11040606M155)

安徽醫科大學第一附屬醫院心血管內科，合肥 230022

楊青松，男，碩士研究生；

王愛玲，女，主任醫師，教授，博士生導師，E-mail：wal@ah.edu.cn

R 392.114；R 364.5；R 544.1

A

1000-1492(2016)01-0146-05

2015-09-30接收