IL-17在類風濕關節炎中的研究進展

張玉萍，姚茹冰，趙智明，蔡　輝

(南京軍區南京總醫院中西醫結合科，江蘇 南京　210002)

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◇專論◇

IL-17在類風濕關節炎中的研究進展

張玉萍，姚茹冰，趙智明，蔡輝

(南京軍區南京總醫院中西醫結合科，江蘇 南京210002)

摘要：類風濕關節炎(RA)是一種自身免疫性疾病，主要表現為關節滑膜的慢性炎癥，軟骨和骨的破壞。白細胞介素-17(IL-17)是新近發現的白介素成員，是Th17細胞分泌的主要細胞因子，研究發現其在RA中有異常升高，可能參與了RA的滑膜炎癥、軟骨和骨的破壞，在RA的發病和病情進展中有重要作用。干預IL-17成為治療RA新的研究方向，近年來IL-17靶向治療藥物、傳統抗風濕藥、中醫中藥對IL-17的相關研究也取得了一定成果。該文主要就IL-17在RA發病及針對IL-17治療RA的相關研究進展簡單綜述如下。

關鍵詞：類風濕關節炎；白細胞介素-17；治療

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現為關節滑膜的慢性炎癥，軟骨和骨破壞，可造成關節畸形和功能障礙。其發病涉及復雜的免疫機制，多種免疫細胞、細胞因子與RA的發病有關。白細胞介素-17(IL-17)是新近發現的白介素成員之一，具有強大的致炎作用，參與多種自身免疫性、感染性、腫瘤等疾病的發展。其中IL-17在RA發病及疾病進展中的作用日益受到重視，IL-17的靶向藥物、傳統抗風濕藥物及中醫中藥調節IL-17的研究工作也已取得了重要成果。現就IL-17在RA發病及針對IL-17治療RA的相關研究進展簡單綜述如下。

1IL-17的簡介

IL-17是發現較晚的炎癥細胞因子，人類基因組序列測定和蛋白組學先后研究發現，IL-17 家族目前主要包括六個亞型：IL-17A、IL-17B、 IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F。IL-17A 是最早被人們發現的IL-17 家族成員，通常被稱為IL-17。人IL-17是由155個氨基酸組成的糖蛋白，分子量約為15～22 kD，染色體定位于2q31。IL-17各亞型之間有不同程度的同源性，其中IL-17A 與 IL-17F 相似性最高，約50%的氨基酸為同源序列，兩者具有類似的生物學效應，但IL-17F 較 IL-17A的活性要低的多[1]。IL-17受體(IL-17R)家族包括五個成員，IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。 IL-17A和IL-17F共享受體是IL-17RA和IL-17RC組成的復合物，而IL-17B-E各有其特異性受體，分別為IL-17BR-E[2]。

Th17細胞是分泌IL-17的主要細胞類型[3]，屬于新型CD4+T細胞亞型。此外，自然殺傷細胞、γδT 細胞和中性粒細胞、滑膜細胞、肥大細胞等也能分泌產生IL-17[4-5]。研究發現，IL-17作為重要的促炎因子參與多種自身免疫性疾病(如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等)、感染、腫瘤等疾病的發生發展。IL-17可募集和活化中性粒細胞，提高 T 細胞反應和促進炎癥介質的釋放，清除宿主體內的微生物病原體、誘導組織器官產生炎癥反應，從而引發機體自身免疫功能紊亂[6-7]。IL-17也與多種細胞因子有協同作用，可放大人體的炎癥反應，發揮強大的致炎作用。

2IL-17與類風濕關節炎

研究發現，在RA患者中血清和滑液IL-17水平明顯升高[8]。體外培養的T細胞、RA滑膜成纖維細胞(RA-FLS)分泌IL-17水平增加[9-11]。膠原誘導性關節炎(CIA)、佐劑性關節炎(AA)大鼠動物模型中血清IL-17水平有異常升高[12]。

2.1IL-17的致炎作用體外研究發現IL-17能誘導FLS、單核細胞和巨噬細胞IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-23及一些趨化因子的產生，加強炎癥反應，這些炎癥因子又能進一步促進Th17的活化[13]。予DBA/1J小鼠大量放射線照射使其骨髓抑制，再予移植IL-17-/-小鼠的骨髓，發現接受IL-17-/-小鼠的骨髓移植的小鼠膠原特異性T細胞反應減弱，分泌前炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平明顯減少[14]。IL-17敲除的轉基因K/BxN小鼠較野生型B6小鼠誘導的關節炎評分、關節腫脹程度明顯改善，免疫組化顯示的炎癥細胞浸潤程度減輕[7]。RA患者血清中IL-17A與DAS28，血沉(ESR)和C-反應蛋白(CRP)及抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體成正比，推測其可能與RA疾病活動性及嚴重性相關[15-16]。

2.2 IL-17的軟骨和骨破壞IL-17引起RA骨和軟骨破壞的機制可能是促進破骨細胞(OC)和滑膜成纖維細胞(FLS)的活化和增殖。研究發現，IL-17能刺激RA患者外周血單核細胞向OC分化，健康人外周血CD14+單核細胞經巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和IL-17共培養后，其向OC分化的能力及OC的活性增強[17]。抑制IL-17治療后，OC的數量減少，CIA骨破壞減輕[18]。FLS是RA血管翳的主要細胞成分，是一類具有“腫瘤樣”侵襲特性的細胞，在 RA關節軟骨和骨破壞中有重要作用。IL-17能上調RA患者FLS抗凋亡基因Bcl-2的表達，促進FLS的存活和增殖[19]。IL-17能刺激FLS分泌 IL-6、IL-8、粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等炎癥因子，并能抑制軟骨細胞基質合成，增強OC活性[20]。IL-17敲除轉基因小鼠關節炎模型的軟骨和骨破壞減輕[7]。

3IL-17的靶向治療

3.1針對IL-17A，IL-17RA及其信號的靶向治療鑒于IL-17參與許多疾病的發生發展，臨床研究試圖從不同的靶點阻斷IL-17的信號傳導以期達到治療疾病的目的。Secukinumab和Ixekizumab分別是Novartis公司和Eli Lilly公司研發的IL-17A單克隆抗體，且Secukinumab率先通過銀屑病Ⅲ期臨床試驗，于2015年1月獲得FDA批準，成為全球首個上市的IL-17單抗，Ixekizumab在銀屑病關節炎Ⅲ期臨床試驗階段也取得了成功，對RA的治療研究正處在Ⅱ期臨床試驗階段[21]。Janssen公司的CNTO 6785、Novartis公司的CJM112、Merck公司的SCH-900117也是尚處于研發試驗階段的IL-17A單克隆抗體。Brodalumab是IL-17RA單克隆抗體，其在銀屑病及銀屑病關節炎的研究方面已進入Ⅲ期臨床階段[22]。此外，一些新藥研發機構也試圖針對Th17細胞的生成、IL-17A和IL-17F、IL-17R信號轉錄進行阻斷以達到阻斷或減弱IL-17生物活性的目的，各項研究工作都在進行中，后續成果有待進一步追蹤。

3.2DMARDs及生物制劑對IL-17的調節作用目前改善病情抗風濕藥(DMARDs)單藥或聯合用藥為RA治療的一線方案，其中甲氨蝶呤(MTX)作為RA基礎治療藥物，可單用，也可與生物制劑及其他藥物聯合使用。近年研究發現一些DMARDs及生物制劑可能通過調節IL-17以發揮抗風濕作用。正常人和RA患者的外周血單個核細胞(PBMCs)接受CD3、CD28單克隆抗體體外刺激后IL-17的水平升高，予MTX提前干預后IL-17的生成受到明顯抑制[23]。TNF-α抑制劑英夫利昔單抗治療2周后的RA患者血清IL-6、IL-17、IL-23水平和骨鈣素均有不同程度下降[24]。MTX聯合英夫利昔單抗(或阿達木單抗)治療有協同降低RA患者外周血Th17細胞數及IL-17水平的作用[25-26]。另有研究發現來氟米特治療后的CIA小鼠外周血Th17細胞數減少，血清IL-17、IL-21的水平下降[27]。

3.3中醫中藥對IL-17的調節作用RA屬于中醫“痹癥”范疇，中醫中藥治療“痹癥”有上千年的歷史，其療效確切，現代研究學者試圖驗證中藥復方及中藥有效成分的療效。研究發現，中藥復方風濕清方[28-29]能下調CIA大鼠血清中IL-17、RANKL的表達水平，抑制OC的成熟和分化及RA-FLS的增殖。益氣補腎活血方、蓬草除痹湯、三水白虎湯等[10-11,31]中藥復方亦有降低大鼠關節炎模型血清IL -17水平，改善大鼠關節腫脹的作用。中藥青風藤是常用的祛風濕、通經絡藥物，治療RA效果顯著，其有效活性成分之一為青藤堿。研究表明，青藤堿單獨用藥或聯合甲氨蝶呤均能下調RA患者外周血IL-17的表達水平[31-32]。其他中藥單體提取物如姜酚、白芍總苷、雷公藤多苷等均能降低動物關節炎模型血清IL-17水平[33-34]。

4小結

綜上所述，IL-17作為炎癥因子，在RA疾病進程中不僅發揮致炎作用，也參與了RA骨和軟骨的破壞，抑制IL-17成為治療RA新的治療策略。IL-17靶向藥物Secukinumab和Ixekizumab的研發取得了重要成果，但其針對銀屑病、類風濕關節炎等的確切療效尚處于探索階段。一些傳統DMARDs、生物制劑及中醫中藥成分也被證實對RA IL-17水平有不同程度的影響。盡管IL-17是新近發現的炎癥因子，但其在疾病進程中的作用已得到了廣泛關注和重視，為很多疾病的治療指引了新方向。

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(收稿日期：2015-10-12，修回日期：2015-12-09)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.054

作者簡介：張玉萍，女，碩士研究生通信作者：蔡輝，男，主任醫師，博士生導師，研究方向：中西醫結合風濕免疫病，E-mail：njzy_caihui@163.com

基金項目：國家自然科學基金青年科學基金項目(No 81303124)