小細胞肺癌治療的研究進展

羅紅蘭董曉榮黃岡市中心醫院腫瘤科，湖北 黃岡 438武漢市協和醫院腫瘤中心，湖北 武漢 433

小細胞肺癌治療的研究進展

羅紅蘭1董曉榮2#
1黃岡市中心醫院腫瘤科，湖北 黃岡 438000
2武漢市協和醫院腫瘤中心，湖北 武漢 4330000

小細胞肺癌（SCLC）是一種高度侵襲性腫瘤，在肺癌中有獨特的生物學行為，占肺癌的15%～20%。病理組織學上SCLC可分為小細胞癌（包括以往的燕麥細胞癌）和混合性癌（小細胞癌與鱗或腺癌的混合）。其腫瘤細胞倍增時間短，生長分數高，早期即可出現廣泛轉移。多年來的臨床研究未能找到治愈SCLC的有效方法，多數患者在一線治療后易出現復發或轉移，預后差。近30年來對SCLC的診斷、治療及預后方面有很多相關研究及爭議，使人們對SCLC的發生發展有了更深的了解。本文對SCLC的治療進展作相關討論。

小細胞肺癌；手術；化療；放療

肺癌是威脅人類健康的常見的惡性腫瘤，近年來其發病率在我國逐漸上升，分別居于我國男女惡性腫瘤發病率的第1位和第2位。全球每年新診斷的肺癌患者約140萬，近30年來小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的發病率逐年降低，在美國小細胞肺癌比例從19.5%降至15.7%，而我國由于近來國民控煙意識加強，使發病率亦有所降低［1］。有學者認為小細胞肺癌一開始就是全身性的疾病，因其進展快，自發病初即有全身擴散的傾向，預后差。大部分患者以腫瘤轉移灶為首發癥狀而就診［2］，僅有30%～40%的患者初診時處于局限期［3］，廣泛期患者部分因腫瘤轉移廣泛，體能狀況差僅能行支持治療，故生存期更短。據報道未經治療的中位生存時間為2～4個月［4］，而采用手術，放療及化療的綜合治療后，局限期患者中位生存期可達15～20個月，2年生存率為20%～40%，廣泛期患者中位生存期可達8～13個月，2年生存率約5%［5］。隨著診療技術水平的不斷提高，小細胞肺癌的治療方法逐漸增多，目前達成共識的是以手術，化療及放療的綜合治療，輔以免疫，中藥等治療，靶向治療在小細胞肺癌領域尚未有明確發現。

1　18F-FDG--PET在SCLC診斷及分期中的應用

SCLC為來源于上皮細胞的惡性腫瘤，SCLC的診斷目前依靠病理學檢查，加以免疫組化進一步鑒別，近年來，CT、MRI和骨ECT等檢查廣泛用于SCLC的診斷及分期中，隨著18F-FDG-PET在臨床中的應用逐漸增多，其在腫瘤領域的價值也備受關注。國內外有多項研究討論了18F-FDG-PET 在SCLC診斷及療效評價方面的應用［6-7］。美國退伍軍人醫學中心的一項研究評價了18F-FDG-PET在肺癌術前分期中的應用，研究認為術前行18FFDG-PET檢查有利于完善分期，減少了一些不必要的手術，肯定了其在臨床分期中的價值［8］。有研究顯示PET診斷淋巴結的假陽性率13%～22%，假陰性率5%～7%，在腦轉移的診斷中，PET的敏感性僅為60%，通常認為其準確性低于CT或MRI。而在骨轉移的診斷中，PET較骨掃描更敏感［7，9］。韓國的一項研究公布了一項關于局限期SCLC放化療后，通過18F-FDG-PET對殘留病變的代謝活性進行預后判定的研究，研究表明局限期SCLC患者在進行治療后行PET復查，其中PET陰性者較PET陽性者的中位生存期更長，提示PET/PET-CT對判斷SCLC患者的預后有一定的臨床價值［10-11］。除此之外，18F-FDG-PET/PET還應用于SCLC患者的放療靶區的勾畫，放化療療效的判定等［12］。雖然國內外對18F-FDG-PET在SCLC診療中的應用報道很多［13］，但目前證據有限，且費用昂貴，尚不推薦18F-FDG-PET作為SCLC患者的常規診斷及療效與預后評價的方法。

2　治療

2.1手術

手術在SCLC治療中的地位是最具爭議的熱點之一，經歷了標準治療—被放療取代—重新評估的演變［14］。在1962年以前未認識到SCLC與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的區別，SCLC的治療與NSCLC的外科治療相同。1959年至1962年方能從病理學上區別SCLC與NSCLC［15］，從病理及生物學表現上的差異認識到SCLC與NSCLC治療應區別對待，隨之展開了一系列的臨床研究。1973年MRC的一項對SCLC手術治療和放療隨機對照臨床研究10年隨訪結果中，研究者認為與放療相比，手術治療的患者并無生存獲益［16］。1994年，肺癌研究組報道了146例LD-SCLC患者接受全身化療及腦部、胸部放療后，手術獲益的情況，該研究認為，肺切除術在SCLC的多學科治療中并無益處。以上研究確立了SCLC不宜手術治療的觀念。2000年以后，重新評價手術治療在SCLC治療中的地位，多項研究回顧性報道加強了對手術治療SCLC的認同，顯示了手術治療在局限期SCLC中的療效優于放化療［17-18］。聯合放化療一直以來為局限期SCLC的標準治療方案，但局部復發率高（26%～63%）。一些研究顯示手術治療在提高局部控制率，降低復發，改善遠期生存方面具有不可替代的作用［19-20］。對于TNM分期為T1～2，N0的局限期患者，應選擇手術治療，術后PN+，選擇化療+同步胸部放療，PN－，選擇化療4～6個周期。另外在治療后手術的SCLC患者中，有10%～15%患有NSCLC，對這類混合型的SCLC，手術治療是必不可少的方法。但是SEER的數據為回顧性研究，目前缺少大樣本的現代術前分期評價下前瞻性的研究，故在進行手術前應充分評估分期，對于考慮手術治療的SCLC患者應遵循NSCLC分期的TNM系統，嚴格掌握其適應證，尤其是淋巴結的評估，是決定早期SCLC能否從手術中獲益的重要因素之一。

2.2化療

化療是SCLC治療的基石，其療效確切，適用于各階段的SCLC，即使PS評分差或老年患者仍可從中獲益。SCLC是對化療高度敏感的腫瘤，一線化療有效率達70%～90%。20多年前的一項Ⅲ期臨床研究比較了依托泊苷-順鉑（EP）方案及CAV方案作為一線化療在SCLC患者中的療效［21］，結果發現前者中位生存期大于后者（14.7個月vs 9個月），由此確立了EP方案為小細胞肺癌標準一線化療方案的地位。另有多個中心臨床研究發現順鉑聯合依托泊苷及卡鉑聯合依托泊苷的療效相似，且后者的血液學毒性及耐受性方面優于前者，故卡鉑常用于替代順鉑。一項包括19個比較含順鉑和不含順鉑化療方案的隨機臨床試驗的薈萃分析顯示［22］：患者接受含順鉑方案化療有更好的獲益。非鉑類的方案與含鉑方案相比提示較差的生存期。日本臨床腫瘤協作組織的一項Ⅲ期臨床研究比較EP方案與伊立替康聯合順鉑（IP）方案，結果觀察到IP方案在生存方面有明顯優勢（中位生存期12.8個月vs 9.4個月，P=0.02）［23］。而北美的一項更大樣本、隨機的類似研究卻未得到相同的結果［24］。該研究維持了EP方案一線治療的地位，IP方案可能成為標準EP方案的備選及替代方案，美國的一項樣本的Ⅱ期臨床研究顯示：伊立替康聯合卡鉑治療小細胞肺癌腦轉移，有效率65%，初步顯示了化療在腦轉移治療中的地位，有待于進一步研究［25］。2013年ASCO公布了一項氨柔比星聯合順鉑（AP）對比EP方案一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究，其目的是評價AP方案對比EP方案一線治療廣泛期SCLC的有效性及安全性，結果提示AP方案在生存期優于EP方案，這項研究為廣泛期一線治療提供了新選擇［26］。

研究表明聯合化療在改善癥狀及提高生存期方面優于單藥化療，對PS評分差，晚期，老年的患者也是如此［27］，單藥或減低劑量化療可導致療效降低，而三藥和四藥方案并不優于兩藥方案［28］。Caprario等［29］的一項研究表明，老年人行標準劑量的化療可帶來生存獲益，Hoosier腫瘤協作組比較了EP加或不加異環磷酰胺（IFO）治療顯示生存未獲益。然而Rudin等［30］進行了小樣本的臨床研究，雖然結果表明兩種以上的藥物有提高有效率或較長生存期的可能，但是不良反應較大，因此，仍然推薦EP方案作為標準化療方案。有人提出交替方案能減少耐藥的發生，日本和東南腫瘤研究協作組的研究比較了環磷酰胺+阿霉素+長春新堿（CAV）與CAV/EP交替化療的療效，結果未證明CAV/EP比6個周期的CAV或4個周期的EP方案有優勢［31］。一些研究比較了高劑量和標準劑量化療治療SCLC的結果，Arrigada等［32］及Clalk等［33］進行了相關的臨床研究，結果提示高劑量組有明顯的生存優勢，但是高劑量組在血液學方面的毒性明顯高于標準劑量組。Nankanishi等［34］報道18例SCLC接受高劑量化療+外周血干細胞移植治療的結果，結果提示該治療的耐受性及可行性較好，但是鑒于該研究例數較少，結果欠說服力。在G-CSF支持下提高化療劑量密度的相關臨床研究顯示，提高劑量密度可能有總生存優勢。總之，這些研究雖給小細胞肺癌的治療帶來了新的策略，但目前高劑量及劑量密度的治療僅限于臨床研究，還需要進一步的探索。

2.3復發及難治性小細胞肺癌的治療

小細胞肺癌一線治療有效率高，但80%的局限期患者和幾乎所有的廣泛期患者在一年內復發，復發后中位生存期僅4～5個月［35］，應根據復發情況確定二線化療方案。拓撲替康是目前唯一被FDA批準用于敏感復發型SCLC的二線治療藥物。有兩項研究對比了口服與靜脈注射拓撲替康的療效，研究顯示口服拓撲替康對不適合靜脈治療的患者是一個可行的選擇，拓撲替康用于復發型SCLC與標準方案有效率相似，值得關注［36］。目前口服拓撲替康聯合其他抗腫瘤治療及治療腦轉移的研究正在進行中。氨柔比星單藥不僅是廣泛期小細胞肺癌一線治療的有效藥物，而且對于復發病例的二線治療也有效。2012年日本的一項多中心Ⅱ期臨床研究發布了一項氨柔比星治療難治或耐藥SCLC的Ⅱ期臨床研究，結果提示中位PFS 3.5個月，中位OS 8.9個月，該研究表明單藥氨柔比星可能成為難治或耐藥SCLC的標準治療方案［37］。2014年ASCO公布了一項比較順鉑/依托泊苷/伊力替康（PEI）與拓撲替康二線治療敏感復發SCLC患者的隨機Ⅲ期研究［38］，觀察終點為OS及PFS，結果提示PEI組OS顯著長于拓撲替康組（18.2個月vs 12.5個月，P=0.0079），PEI組PFS顯著長于拓撲替康組（5.7個月vs 3.6個月，P＜0.01），結果表明PEI聯合化療應當作為敏感復發SCLC的二線標準治療。

2.4新藥在化療中的應用

2004年ASCO會上JOOS等報道了一項Ⅱ期研究，入組的93例耐藥型SCLC患者，使用大劑量紫杉醇（200 mg/m2）治療，結果證明治療耐藥型SCLC是有前景的，但粒細胞減少性發熱的發生率較高，紫杉醇聯合卡鉑，聯合多柔比星等都有一些報道［39］，但未有進一步的研究。2011年ASCO年會公布了一項苯達莫司汀單藥二線或三線治療SCLC患者的開放的、多中心、Ⅱ期臨床試驗，該研究初步顯示單藥苯達莫司汀二，三線治療SCLC的療效和良好的耐受性。另有一項關于替莫唑胺的Ⅱ期臨床研究提示替莫唑胺治療復發患者有效，尤其是腦轉移患者［40］。2009年ASCO公布的一項大規模的培美曲塞治療SCLC的Ⅲ期臨床研究提示EC組療效優于PC組，試驗提前終止。一項包括241例的SCLC患者分別接受吉西他濱加卡鉑（GC）或者依托泊苷加順鉑（EP）化療，結果二者總生存、有效率、中位無病生存相似，前者出現3～4級血液學毒性，后者出現2～3級惡心和脫發，提示吉西他濱可作為不能耐受消化道反應和脫發的SCLC患者的一種替代治療。而GC方案對于NSCLC來說可能是更好的選擇［35］。

隨著新藥的不斷問世，SCLC的治療面臨著更多的新選擇，NCCN指南推薦行二線化療患者得到最大益處，因此，二線治療藥物的選擇主要參照患者對初次治療反應、身體狀況、藥物的不良反應及治療相關的費用等。

2.5放療的地位和時機

小細胞肺癌對化療敏感，有很高的緩解率，但臨床研究表明單純化療常常伴隨較高的胸內復發，胸部放療能否進一步提高療效、改善生存？Warde等［41］的Meta分析納入11項臨床試驗，結果表明化療聯合胸部放療可提高患者2年生存率5.4%，降低局部區域復發率25.3%；同年發表在新英格蘭醫學雜志的一篇Pignon等［42］對包括2140例局限期小細胞肺癌患者的13項隨機臨床試驗的Meta分析中，中位隨訪時間為43個月，結果與單純化療相比，加用胸部放療可使病死率降低14%（P= 0.001），提高年輕患者（＜55歲）的3年生存率5.4%。基于這些研究結果，目前認為放療聯合依托泊苷-順鉑（EP）方案化療是目前局限期小細胞肺癌患者的標準治療。

對于放療的時機不少臨床試驗進行了探索性研究［43-44］。Nosaki等［45］進行了一項Meta分析，其目的在于探索SCLC放療的最佳時機，研究者建議局限期的小細胞肺癌放療在化療開始后的30 d內，放療的總時間在30 d完成，均對患者的5年生存率有益處。Erridge等［46］總結已報道的文獻表明從化療開始到放療完成在6周內的局限期SCLC的療效最佳。NCCN指南也推薦在化療的第1或第2周期同步放療，但2012年韓國的一項Ⅲ期臨床研究得出了不同的結論，該研究中共219例局限期患者隨機分為起始組及延遲組，分別在第1周期化療和第3周期化療同步胸部放療，胸部放療劑量為52.5 Gy/25 F，化療方案為EP，療效評價達部分緩解（PR）和完全緩解（CR）者接受預防性腦照射，中位隨訪時間4.9年。結果提示胸部放療在第3周期化療開始與第1周期開始相比，生存和有效率相似，放射性食管炎及粒缺性發熱發生率較低，顯示出更好的耐受性。

2.6預防性腦照射（PPCCII）

初次確診的SCLC有14%～24%的患者可發現腦轉移，腦轉移的發生率隨著生存期延長而增加，60%的SCLC患者2～3年內發生腦轉移，其中位生存期僅3～5個月［35］，因此有研究者提出對SCLC患者行PCI。多項臨床試驗及其Meta分析的結果肯定了誘導治療后達CR的患者行PCI有明顯的生存率和腦轉移復發獲益，且無明顯神經系統并發癥。來自法國的一項研究分析了7項臨床試驗中987例達CR的小細胞肺癌患者的個人資料，比較預防性腦照射與未照射者的生存情況，結果接受PCI者3年生存率提高5.4%，累積腦轉移發生率降低［47］。目前推薦對局限期SCLC誘導化療后獲得CR的患者應常規行PCI治療。NCCN推薦廣泛期SCLC患者化療達CR/PR者行PCI，但2014年ASCO公布的日本一項Ⅲ期隨機研究結果對此得出了不同的結論。研究者共納入330例廣泛期SCLC一線化療有效患者，通過MRI評估有無腦轉移，將符合條件的224例患者納入進行隨機分組，分為PCI組和無PCI組，隨訪2年，進行療效分析及安全性分析。結論提示PCI對于明確無腦轉移的廣泛期SCLC患者并沒有帶來生存上的獲益。對于廣泛期患者是否行PCI可能需要更多的臨床數據支持和探討。目前的研究表明部分患者可從PCI中獲益，但是最佳照射劑量也具有爭議，Naidoo等［47］的Meta分析表明高劑量的照射降低腦轉移率，盡早行PCI優勢明顯。

2.7維持治療

多項臨床研究表明4～6個周期的化療是SCLC患者的標準治療，更多的化療周期會導致累積毒性和化療耐藥，多數的研究結果顯示并無生存獲益［48］。為了延長腫瘤緩解時間，有研究者提出維持化療。Lu等［49］為進一步評價維持治療的作用，對14個相關的隨機對照臨床研究進行了Meta分析，共計2550個患者，結果顯示維持化療的患者，1年和2年病死率下降，維持化療的1年和2年總生存率提高9%和4%，1年和2年的無進展生存（PFS）也同樣提高。但是未明確哪些患者應行維持化療，用什么方案作維持化療。總之，目前維持化療在SCLC中的證據尚不充分，推薦對有效的患者進行密切隨訪，一旦發現腫瘤復發或遠處轉移，立即根據患者情況給予有效的藥物進行治療。

2.8生物靶向治療

腫瘤的生物靶向治療已成為研究熱點之一，目前靶向藥物在SCLC中的治療也進行了較廣泛的研究，有數十種靶向藥物納入臨床研究，然而包括基質金屬蛋白酶抑制劑、伊馬替尼、吉非替尼、西羅莫司（雷帕霉素）抑制劑等在小細胞肺癌中的應用均為陰性結果［50］。同樣沙利度胺在SCLC的同步放化療及其后的維持治療中雖然耐受性和有效率較令人滿意，仍需進一步研究。2014年ASCO發布了一項貝伐珠單抗治療廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床試驗，結果提示誘導治療后給予貝伐珠單抗沒有提高廣泛期SCLC患者的生存獲益，血清血管內皮生長因子-A（VEGF-A）或VEGFR-1/VEGFR-2水平沒有顯示與患者生存的相關性。同樣2012年ASCO公布的一項關于重組人內皮抑制素聯合化療治療廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床研究提示卡鉑聯合依托泊苷基礎上增加恩度治療廣泛期SCLC的PFS（6.2個月vs 5.9個月）及OS（12.4個月vs 12.3個月）均無改善。一項有關抗BCL-2家族蛋白抑制劑治療廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床試驗顯示，與單用CE方案相比，BCL-2家族蛋白抑制劑聯合CE方案化療顯示出更差的生存期，二者1年生存率分別為47% 和24%［35］。總之，目前生物靶向治療藥物未改變SCLC治療現狀，其地位需進一步探索。

2.9免疫治療

繼在黑色素瘤的治療中取得進展后，免疫治療現可用于多種癌癥的治療中。多項研究評估了免疫治療在SCLC中的療效［51-52］，但并未證實免疫治療可使患者有明確的生存獲益，也未發現其他對SCLC患者無顯著不良反應的免疫治療因子或腫瘤疫苗存在。SCLC腫瘤細胞表達若干神經節苷脂，但大部分正常細胞無表達，這可能成為將來疫苗的靶點之一。一項隨機化3期試驗檢查了放化療后局限期SCLC患者的抗獨特型抗體BEC-2的水平［53］，但是，這項研究未能夠證實與觀察對照組相比免疫治療對患者OS或PFS有顯著性的改善，其他針對進展期SCLC患者的疫苗均靶向于聚唾酸和巖藻糖酰單唾液酸神經節苷脂（GM 10）。其他的臨床進展中的免疫治療途徑包括P53癌癥疫苗治療化療后危重期SCLC患者以及免疫佐劑SRL-172（熱滅活的分枝桿菌疫苗懸浮液），無論是否聯合SRL-172進行治療，均不能改善3期標準化療后患者的生存期。

3　小結

小細胞肺癌是嚴重危害人類健康的疾病，盡管新的藥物及治療手段不斷增多，但治療療效有限。手術治療適用于T1～2N0的局限期患者，聯合化療仍是SCLC的主要治療手段，EP方案是目前首選的一線治療方案，IP方案可成為標準EP方案的備選及替代方案，AP方案是廣泛期一線治療的新選擇。單藥氨柔比星可能成為難治或耐藥SCLC的標準治療方案。放療聯合EP方案化療是目前局限期小細胞肺癌患者的標準治療，廣泛期SCLC患者聯合胸部放療后改善了OS和PFS，提高了胸部病灶控制率。目前推薦對局限期SCLC誘導化療后獲得CR的患者應常規行PCI治療，對于廣泛期患者是否行PCI可能需要更多的臨床數據支持和探討。維持治療，生物靶向治療及免疫治療在SCLC中的地位仍需進一步探索，SCLC未來治療的道路依然任重道遠。

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R734. 2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.02

（corresponding author），郵箱：hustwhuh@126.com

2016-02-20）