阿司匹林在結直腸癌防治中的研究進展

丁琦，孫國平

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230022)

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阿司匹林在結直腸癌防治中的研究進展

丁琦，孫國平

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230022)

結直腸癌是我國常見的惡性腫瘤。盡管結直腸癌的致殘率和致死率已有下降，且近十年對于結直腸癌的系統治療有顯著進展，但對其有效的預防措施與輔助療法仍有待進一步研究。阿司匹林是解熱鎮痛類的經典藥物，在風濕免疫疾病及心腦血管疾病有廣泛的應用。近年來多個臨床研究證實阿司匹林可有效防治結直腸癌。然而，目前關于阿司匹林的抗腫瘤機制仍存在爭議。該研究擬就阿司匹林對結直腸癌預防與治療中的研究進展進行綜述。

阿司匹林；結直腸癌

阿司匹林又稱乙酰水楊酸，是非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)中的代表性藥物，廣泛用于治療疼痛、發熱，是應用最早、最廣、最普通的解熱鎮痛藥和抗風濕藥，它還具有抗炎、抗血小板凝集作用，也被用于預防心腦血管疾病的發作[1]。阿司匹林可降低結直腸癌發生率的報告最早由Kune[2]于1988年發表于“Cancer Res”。此后，阿司匹林與其他非甾體消炎藥在腫瘤預防與治療方面的作用引起研究者的廣泛重視。而結直腸癌是消化道常見腫瘤之一，已成為全球癌癥死亡的第四大病因和我國發病率居第三位的惡性腫瘤[3]。但目前關于阿司匹林防治結直腸癌的作用機制尚不明確，且使用劑量及維持時間尚無統一標準。因此，本研究針對近來年阿司匹林在結直腸癌預防與治療中的研究進展進行綜述。

1 阿司匹林防治結直腸癌的藥理作用

目前，阿司匹林的抗腫瘤機制仍不甚清楚。多數認為與其可抑制環氧化酶(cyclooxy genase，COX)的活性有關。COX是前列腺素合成過程中的限速酶，有兩種同工酶：COX-1和COX-2，兩者有不同的生理功能。COX-1表達于多數組織中，在血小板聚集和胃部細胞保護中起重要作用，被稱為結構性同工酶。而COX-2被認為是誘導性同工酶，在正常組織中低表達，在多種腫瘤組織中高表達，同時也與疼痛、炎癥和發熱息息相關[4]。阿司匹林可通過絲氨酸殘基的乙酰化作用來阻止底物與COX催化基團結合以阻斷COX途徑，起到不可逆的抑制COX同工酶活性的效果。

COX-2可催化前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)形成，發揮其促進凋亡抵抗、刺激細胞遷移與血管生成等作用，有研究證明，PGE2與多種腫瘤，如肺癌、乳腺癌的發生、發展有關[5]。由Chan等[6]發起的臨床研究發現，COX-2過表達的患者服用阿司匹林可降低腫瘤特異性死亡的多元相對風險(multivariate relative risks，MRR=0.64，95%CI 0.52～0.78)，而COX-2低表達的患者未觀察到此種現象(MRR=0.96，95%CI0.73～1.26)。Li等[7]將11項研究納入薈萃分析，發現COX-2表達陽性與PIK3CA基因突變型患者診斷后服用阿司匹林生存獲益更好，其風險比(hazard rate，HR)分別為(HR=0.65，95%CI0.50～0.85)和(HR=0.58，95%CI0.37～0.90)。而磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)信號通路有著重要的致癌作用，上調PI3K可增強COX-2的活性并促進PGE2的合成從而抑制腫瘤細胞凋亡[8]。因此，阿司匹林可通過抑制COX-2活性，下調COX-2表達，發揮抗腫瘤作用。

阿司匹林可通過抑制COX-1的活性影響血小板的功能。通過血液循環，血小板可通過釋放細胞因子、蛋白水解酶及血小板微粒從而協助腫瘤細胞逃脫免疫殺傷，促進腫瘤細胞生長、轉移與血管生成，而激活的血小板可能通過產生白細胞介素-1β(Interleukine-1 beta，IL-1β)、血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor，PDGF)與轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)等參與結直腸癌中COX-2過表達現象[9]。有研究發現[10]，每日給予75 mg阿司匹林緩釋腸溶片對大腸癌患者可起到化學預防的作用，而該劑量可選擇性的抑制COX-1的活性并僅有微量的系統生物利用度，表明阿司匹林抑制腫瘤轉移很可能是通過其抑制COX-1活性介導的。

同時，非COX途徑在阿司匹林的抗腫瘤作用也起到一定作用。阿司匹林與與其前體物質水楊酸可抑制核轉錄因子kappa B(nuclear transcription factor kappa B，NF-κB)的活性并激活NF-κB抑制蛋白(IκB)激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)[11]。目前，唯一已知的獨立于COX與阿司匹林或水楊酸直接作用的靶點為IKK。NF-κB普遍存在于真核生物的細胞中，是重要的誘導性轉錄因子，在細胞的生長、增殖、分化、凋亡以及癌變過程中均發揮重要作用。當細胞受到各種內外界的刺激后，NF-κB信號通路被激活，核因子與相應基因結合從而調節靶基因的表達[12]。當腫瘤細胞受炎癥刺激后，NF-κB可與IκB解離，進入細胞核，激活抗凋亡基因，促進與炎癥反應和血管生成有關的蛋白激活，抑制腫瘤細胞凋亡[11]。研究[13]發現PGE2可激活NF-κB通路，繼而誘導大腸癌干細胞的擴增與肝轉移的形成。最近，由Liao等[14]發現阿司匹林可通過抑制NF-κB通路活性提高骨肉瘤細胞對順鉑的敏感性，并抑制骨肉瘤的侵襲與轉移。因此，該通路的抑制可能與阿司匹林的抗腫瘤效應有關。

體外實驗中，阿司匹林同樣可抑制細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號的活性[15]。ERK為絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)細胞分子家族一員，可活化轉錄因子，傳遞有絲分裂信號，與細胞的繁殖、分化息息相關，因此該現象在阿司匹林的抗腫瘤作用中可能起著關鍵作用。而MAPK超家族另一重要成員——p38信號傳導途徑，同樣與腫瘤發生發展有關。近年來有研究發現[16]，在不表達COX-2的人結腸癌SW480細胞中，阿司匹林可通過p38 MAPK通路調控 SOX7 基因的表達，繼而抑制大腸癌細胞的生長。

Fas/FasL系統是體內介導細胞凋亡的一對糖蛋白分子，在維持機體免疫自穩及腫瘤發生、發展過程中具有重要作用。Fas屬于腫瘤壞死因子受體和神經生長因子受體超家族成員，是一種I型跨膜糖蛋白。人類 Fas基因定位于第10號染色體C24．1區，互補DNA長度為2534 bp，編碼產物為319個氨基酸殘基、相對分子質量為36 000的跨膜蛋白，其分子結構包括膜外區、跨膜區和胞質區。FasL 又名CD178，是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子配體超家族成員，可特異性地與Fas結合[17]。正常情況下，Fas高度表達于各種組織細胞，而在人類腫瘤發展過程中常伴有腫瘤細胞Fas表達缺失或功能喪失，但FasL表達卻增加[18]。當Fas與FasL結合后，可使免疫細胞凋亡，使腫瘤細胞逃脫免疫殺傷。國內有學者將低濃度的阿司匹林作用于結腸癌細胞株Caco-2，結果表明，低濃度阿司匹林可通過誘導Fas表達、下調FasL表達促進結腸癌細胞凋亡[19]。

阿司匹林同樣可影響線粒體的功能。阿司匹林可提高線粒體膜滲透性，引起細胞色素C的釋放，導致與細胞凋亡有關的蛋白酶的激活[20]。有研究表明[21]，水楊酸抗腫瘤作用可能與其抑制線粒體攝取鈣離子有關。

Wnt/β-連環素(β-catenin)信號通路是結腸癌致瘤環節中重要的途徑，調節著細胞增殖、分化、凋亡及氧化應激。國內研究發現[22]，β-catenin在大腸癌組織中異常表達率高于癌旁組織，在低分化型大腸癌中的異常表達率高于中、高分化型大腸癌，表明β-catenin在正常細胞中調節著細胞的生長發育，而腫瘤細胞中表達下調或發生變異，導致腫瘤的形成及發展。Bos等[23]發現，阿司匹林可通過抑制蛋白磷酸酶2(protein phosphatase 2A，PP2A)活性來上調β-catenin的磷酸化作用從而達到抑制Wnt/β-catenin通路活性的目的。

Spitz等[24]發現阿司匹林可抑制磷酸果糖激酶的活性，降低葡萄糖攝取的能力，從而達到抑制細胞繁殖的目的。國外有研究表明[25]， 阿司匹林的前體物質水楊酸可在轉錄及轉錄前水平抑制c-Myc基因的表達，而c-Myc基因可通過易位、重排等方式影響細胞的生長、分化及代謝，從而促進多種腫瘤的發生發展。

因此，阿司匹林的抗腫瘤作用可能與其調節轉錄因子、細胞信號蛋白和線粒體蛋白有關[26]。

2 阿司匹林在結直腸癌防治中的有效性

結直腸癌在多數國家，尤其是發達國家的發生率和死亡率中占了很大比例。然而，近幾年結直腸的發病率在發展中國家也有上升趨勢[27]。因此，對于結直腸癌的防治已成為惡性腫瘤研究的重點。

2.1 阿司匹林對結直腸癌的預防 作為非甾體類抗炎藥中的代表性藥物，阿司匹林除了廣泛應用于解熱鎮痛及預防心腦血管事件中，對結直腸癌的預防也有十分積極的作用。

結直腸腺瘤是上皮增生活躍且伴有上皮內瘤變(異型增生)的疾病，可惡變成腺癌。普遍認為，較具危險性的進展型腺瘤的定義為下列三者之一：息肉或病變直徑≥10 mm；絨毛狀息肉或混合性息肉中絨毛樣結構超過25%；伴有高級別上皮內瘤變[28]。Baron等[29]發現阿司匹林可降低結直腸腺瘤患者的復發率，盡管其影響十分微弱，每日口服81 mg阿司匹林組相對危險度(relative risk，RR)下降17%，每日口服325 mg阿司匹林組RR下降5%。然而，在對于遠期損害的分析中發現，每日口服81 mg阿司匹林組RR可降低40%。另一個隨機對照雙盲試驗[30]認為每日使用325 mg阿司匹林可顯著降低結直腸腺瘤患者的復發率。與安慰劑組相比，調節后的阿司匹林組腺瘤復發的RR值為0.65(95%CI0.46～0.91，P<0.001)。Robert等[31]比較了在結直腸腺瘤史患者中服用兩種不同劑量(160 mg和300 mg)阿司匹林，與安慰劑組相比，在開始治療一年后出現腺瘤復發率的下降，且服用300 mg阿司匹林組的保護效應更強。Logan等[32]發起的一項臨床試驗發現每日攝入300 mg阿司匹林可降低腺瘤的復發率。

家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，FAP)屬于常染色體顯性遺傳性疾病，以結直腸內生長成百上千枚息肉為主要特征，不進行治療的患者幾乎100%發展成大腸癌，主要由腺瘤性息肉病基因(adenomatouspolyposiscoli，APC)突變所致[33]。由Burn等[34]發起的CAPP1研究共納入227例確診或高度疑似FAP患者，年齡10～21歲，以隨訪1年后直腸及乙狀結腸息肉的數量及大小變化為評判標準。研究發現，與安慰劑組相比，每日服用600 mg阿司匹林息肉的大小有縮小趨勢(阿司匹林組3.0 mm，安慰劑組6.0 mm，P=0.02)，但息肉數量的變化差異無統計學意義(RR=0.77，95%CI0.54～1.11，P=0.16)。另一項針對日本34例FAP患者的隨機對照雙盲試驗發現[35]，每日服用100 mg阿司匹林6～10個月后，與安慰劑組對比，其腺瘤直徑有縮小趨勢(RR=2.33，95%CI0.72～7.55)。亞組分析顯示，對于基線直徑≤2 mm的腺瘤息肉，阿司匹林組較安慰劑組其息肉直徑、數量明顯減少。然而，阿司匹林組有3例患者發生不良反應，如吻合口潰瘍、阿弗他潰瘍、慢性貧血等，安慰劑組則未觀察到此現象。

遺傳性非息肉性結直腸癌(hereditary nonpolyposiscolorectal cancer,HNPCC)又稱為Lynch綜合征(Lynch syndrome,LS)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，臨床特點是發病年齡早,多見于右半結腸,伴同時性或異時性腸外惡性腫瘤如子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌等,預后比散發性結直腸癌好，對高危家系人群的篩查和干預能有效降低結直腸及腸外惡性腫瘤的發生率和死亡率[36]。由Burn等[37]發起的CAPP2研究共納入861例HNPCC患者，實驗組每日服用600 mg阿司匹林，對照組服用安慰劑，隨訪至55.7個月后發現持續服用阿司匹林25個月可大幅降低結直腸發生率。但因大劑量的阿司匹林引起消化道出血等副反應的可能性更大，正在進行中的CAPP3臨床試驗著重于研究HNPCC患者服用阿司匹林預防結直腸癌的最佳劑量。

以上這些研究均表明阿司匹林可預防結直腸腫瘤的發生，并降低結直腸腫瘤的發病風險，但其劑量與持續時間仍有待進一步研究。

2.2 阿司匹林對結直腸癌的治療 Mccowan等[38]通過對2 999例診斷為結直腸癌的患者對照研究發現，診斷后規律使用阿司匹林可降低總死亡率的風險比(HR=0.67，95%CI0.57～0.79，P<0.001)及腫瘤特異性死亡率風險比(HR=0.58，95%CI0.45～0.75，P<0.001)。另一項研究[39]發現，PIK3CA基因突變型患者診斷后服用阿司匹林可降低而結直腸的復發率，而PIK3CA基因野生型患者未見明顯變化，結果表明PIK3CA基因可作為預測阿司匹林輔助治療結直腸癌療效的標志物。

國外有研究報告[40]表明阿司匹林在直腸癌術前放化療中可起到輔助作用。該研究共納入241位Ⅱ期及Ⅲ期直腸癌術前放化療患者，數據顯示，與對照組相比，阿司匹林在腫瘤降期(67.6%vs43.6%，P=0.01)及良好的病理反應(46%vs19%，P<0.001)中均有明顯提高，并且可提高完全病理反應率(22%vs13%，P=0.196)。使用阿司匹林可提高5年無進展生存率(86.6%vs67.1%，HR=0.20，95%CI0.07～0.60)與總生存率(90.6%vs73.2%，HR=0.21，95%CI0.05～0.89)。盡管局部復發率(HR=0.60，95%CI0.06～4.50)與對照組相似，但使用阿司匹林可降低進展轉移率(HR=0.30，95%CI0.10～0.86)。

3 展望

近年來，阿司匹林對結直腸癌的預防和治療作用正逐步受到研究者的重視。 然而，使用阿司匹林治療結直腸癌的最佳劑量與維持時間仍有待進一步研究。同時，阿司匹林抗腫瘤作用的分子靶點及其機制的明確，將對臨床治療結直腸癌起到指導作用。阿司匹林價格低廉，使用廣泛，老藥新用，將使腫瘤患者受益。

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Study progress of aspirin in the prevention and treatment of colorectal cancer

DING Qi，SUN Guoping

(DepartmentofOncology，TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei，Anhui230022，China)

Colorectal cancer (CRC) is a common malignancy in China.Although in recent decades,system treatments for CRC have achieved significant progresses,effective preventive measures and adjuvant therapies remain further research.Aspirin is one of the classical non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).It has been widely applied in rheumatoid and cardio-cerebro-vascular diseases.In recent years,a number of clinical trials confirmed that aspirin could effectively control CRC.However,the anti-tumor mechanism of aspirin is still controversial at the moment.In this review,we will outline research progresses of aspirin in prevention and treatment of CRC.

Aspirin；Colorectal cancer

孫國平，男，教授，博士生導師，研究方向：腫瘤的個體化治療，E-mail：sunguoping@ahmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.004

2016-03-28，

2016-05-17)