紫杉醇化療致周圍神經病變的診治進展

王佳妮　李青

中國醫學科學院腫瘤醫院內科，北京　100021

紫杉醇化療致周圍神經病變的診治進展

王佳妮李青#

中國醫學科學院腫瘤醫院內科，北京100021

周圍神經病變是化療常見相關不良反應，多數患者因不能耐受神經病變所致的疼痛而盲目中斷治療，從而影響了預后。應用紫杉醇致周圍神經病變（PIPN）是化療最主要的劑量限制相關不良反應。本文就PIPN的發生機制、評估方法、治療原則以及經驗思考予以闡述。

紫杉醇；周圍神經病變；評估；治療

化療致周圍神經病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化療藥物對周圍神經或自主神經損傷產生的一系列神經功能紊亂癥狀和體征，其中30%～40%的化療患者曾有周圍神經病變體驗［1］，嚴重影響了患者生活質量，并且這為臨床醫師在分析患者病變原因為藥物因素與癌性疼痛因素（腫瘤侵犯、擠壓周圍神經，副腫瘤綜合征，骨轉移等）以及診療方面時增加了難度［2］。患者又因神經病變加重而要求減少化療次數及劑量，從而限制了化療藥物的正常使用［3］。紫杉醇作為紫杉烷類衍生化療藥，廣泛用于治療各種實體腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肉瘤等［4］。其主要不良反應為過敏反應、周圍神經病變、血液學和胃腸道不良反應等。其中，周圍神經病變發生率、發生機制、損傷類型，以及臨床表現的嚴重分級與以下因素密切相關：年齡、既往病史（糖尿病及酒精濫用等）、藥物種類、劑量強度、劑量密度、治療持續時間等［1，3］，具體分析如下。

1　紫杉醇化療致周圍神經病變發生率

紫杉醇是一類微管蛋白抑制劑，三環二萜類細胞毒制劑。周圍神經病變為紫杉醇常見不良反應。Nabholtz等［5］研究顯示，紫杉醇單藥使用劑量為135～175 mg/m2時，感覺神經病變發生率為46%～70%，其中Ⅲ級或Ⅳ級神經病變發生率為3%～7%；當劑量調整到200～250 mg/m2時，Ⅳ級感覺神經病變發生率為9%～12%。

紫杉烷類抗癌藥物包括紫杉醇（paclitaxel），多西紫杉醇（docetaxel）及研發的長效或靶向藥物膠體劑型。其中，以脂質體、納米粒白蛋白溶劑型、聚合物膠束劑型，環糊精復合物等為研究熱點。Gradishar和Davidson［6］進行的一項Ⅲ期臨床試驗對不同劑型紫杉醇化療致周圍神經病變結果進行對比。與紫杉醇相比，新型白蛋白納米紫杉醇（ABI-007，capxol）致相關周圍神經病變發生率更高，Ⅰ、Ⅱ級發生率分別為71%與56%，Ⅲ級感覺神經病變發生率分別為10%與2%（P＜0.001）。白蛋白納米紫杉醇導致的神經病變多能很快恢復，所需中位時間為22 d，而紫杉醇為78 d，超過40%應用白蛋白納米紫杉醇的患者，經過適當減量，通常恢復較快，一般可繼續治療。

2　紫杉醇化療致周圍神經病變的機制

紫杉醇具有與微管β位特異性結合的特點，可干擾微管動力，激活紡錘體組裝檢查點（spindle-assembly checkpoint，SAC），從而發揮細胞毒性作用，導致微管聚合成團塊束狀，穩定不易分解，進而影響軸突運輸，阻礙細胞有絲分裂。紫杉醇的細胞毒性抗癌原理同樣可能為致周圍神經病變的機制［7］。

紫杉醇致周圍神經病變（paclitaxel-induced peripheral neuropathy，PIPN）是紫杉醇治療過程中最主要的劑量限制相關不良反應，病理機制目前尚不明確［8］。Scuteri等［9］研究表明紫杉醇通過造成脊神經后根神經節（dorsal root ganglion，DRG）損傷和干擾周圍神經巨噬細胞以及脊髓小神經膠質的活化，影響軸突的運輸，并通過調節信號傳導引發PIPN，癥狀嚴重患者甚至會引起神經纖維的脫髓鞘。鄭璐等［10］研究表明，神經生長因子（nerve grow th factor，NGF）促進神經元軸突上微管相關蛋白表達，其表達下調可導致紫杉醇對神經細胞的損傷。另外有相關研究［11］證實紫杉醇致神經病變與瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）通道激活引起痛覺過敏及依賴酪氨酸激酶信號感受器傳導速度加快相關。

3　紫杉醇化療致周圍神經病變臨床表現及評價標準

3.1臨床表現

臨床上，接受紫杉醇化療的58%患者均會在治療后1～3 d內出現周圍神經病變癥狀［12］，主要表現為感覺神經相關癥狀，而運動神經與自主神經相關癥狀較少。癥狀常起始于手足部，主要包括感覺缺失、麻木、刺痛、感覺異常、襪套樣分布的灼燒樣疼痛以及振動覺、位覺、痛溫覺減弱和深反射損傷。隨著治療的深入，可出現面部不適、肌肉無力（足部、手指、趾伸肌）和神經源性疼痛（關節痛、肌痛，多局限于手指腳趾）［13］。

體格檢查和必要輔助檢查是診斷PIPN主要手段的研究證據有限，故神經影像學常常僅作為評估特定人群的臨床研究工具［14］。常用的影像學檢查方法，如CT及MRI等，有助于明確診斷中樞神經系統是否受侵，確認脊髓后索損傷病變［15］。

神經電生理檢查對診斷CIPN有重要價值，可確定纖維類型，對診斷CIPN早期亞臨床損傷也具有一定作用。神經傳導檢測（nerve conduction study，NCS）是侵襲性最小的神經生理學檢查［16］。臨床上可表現為以神經脫髓鞘為標志的神經傳導速度減慢。由于尚未確定參考值，NCS能否預測CIPN的結論并不明確。在疾病進展中，當神經尚未完全損傷時，NCS檢查結果可完全正常。CIPN癥狀出現與否及其嚴重程度與神經傳導速度減慢并無關聯。NCS尚無可靠的數據表明直徑大、傳導速度快的神經纖維更容易傳導神經痛。此外，神經肌電圖檢查因評分困難且可重復性差，其在CIPN的評估和檢測中很少應用［17］。

神經病理學檢查更有助于發現亞臨床型周圍神經病變，是確診PIPN的金標準。神經活檢及病理檢測方面，化療致神經病變的數據多來源于動物模型［15］。通過皮膚活檢（檢測表皮內纖維密度）可以獲取CIPN病理變化信息，其創傷較小，并可重復檢測。在肢體遠端檢測小神經病變較NCS敏感，可明確評估長期存在CIPN患者。此外部分研究已證實，腓腸神經活檢也可作為保留的檢查項目［18］。

3.2CIPN評價標準

相關PIPN嚴重程度的權威評價標準尚未確定，目前主要依靠患者的主觀描述，如：輕、中、重等。但是，患者的主觀描述，研究者的問詢技巧以及依據不同的神經病變評分量表進行評價均將導致結果存在誤差［16］。美國國立癌癥研究所通用不良事件術語標準（NCI-CTCAE）4.0版，美國東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分為常用的評估標準，適用廣泛，且易于臨床操作［19］。但此評估標準存在以下不足：評價范圍較窄，相鄰病變分級范圍跨度不同；缺乏神經損傷部位、類型和嚴重程度細化分級，無法區分不同類型神經損傷。此外，該標準尚無神經病變對日常活動影響的特異性評價［20-21］。

新發展的CIPN臨床評價標準較CTC所含信息更加全面，建立了以患者神經病變對日常活動、生活質量影響為基礎的復合評價體系［22］。最常用的總神經病變評分（total neuropathy score，TNS）是一種綜合患者主觀癥狀及客觀檢查的評估工具，可以對周圍神經功能情況進行綜合評定。在對PIPN患者評估中借鑒了糖尿病周圍神經病變患者CIPN評估方法，將臨床癥狀與輔助檢查（神經生理學檢查和半定量檢查）結合；問診查體方面，融合了神經損傷癥狀和體征，著重于患者運動、感覺和自主神經癥狀；結合體格檢查，如肌力、腱反射、振動覺、位覺、痛溫覺及神經傳導功能等，對神經生理學檢查結果及生活質量的影響進行多維評價，以確認感覺神經損傷類型，全面徹底分析CIPN情況并精確評分。

許多研究對TNS進行了修訂，使其更適用于PIPN評估發展方向。Cavaletti等［22］對428例CIPN患者采用TNS-R及TNS-C評價系統進行了評估。Wampler等［23］評估了乳腺癌患者周圍神經功能損傷情況，提示修訂后TNS評分與原始TNS比較，評估效率高，內容更全面且具有預測性。修改后TNS內容包含了對患者主觀癥狀的問診及神經系統相關體格檢查，更全面、簡便地為PIPN評估提供了新契機［16］。靈活應用修訂TNS評估標準可適用于不同方案與劑量化療的神經病變預測。

4　PIPN治療管理

PIPN患者的治療管理包括三個步驟：預防性治療，功能恢復以及對癥支持治療［24］。

4.1預防性治療

預防性治療針對高危人群，明確是否存在造成周圍神經損傷或影響神經再生的既往因素，是PIPN預防性治療的關鍵。糖尿病、酒精依賴、營養狀況不良、甲狀腺功能下降、腎功能不全等病癥均可導致周圍神經病變。化療前患者應進行全面的神經系統基線檢查，關注深反射和振動覺。存在潛在遺傳或炎性神經損傷因素患者發生PIPN的風險更高［1］。

預防性治療目的是在降低PIPN發生率或嚴重程度，減輕化療藥物致神經病變的同時，還要保證不影響化療藥物抗腫瘤效果［12］。目前，許多藥物已被提議作為神經保護劑，包括乙酰左旋肉堿、谷胱甘肽、氨磷汀、促紅細胞生成素、維生素E等［25］。小范圍的初步臨床研究顯示這類藥物具有很好的治療前景，但因臨床試驗的數據尚不充分，一般不被推薦使用。

預防性治療的另一種方法是減少化療藥物的劑量以減少不良反應發生。個別化療藥物不良反應具有累積劑量，可根據藥代動力學特征提供理論依據改變劑量，調整用藥頻率以維持療效，以減少神經病變發生。一些神經保護劑和α-硫辛酸也被認為是利于神經病變恢復功能的藥物，但治療試驗取得的效果尚需嚴謹論證［26］。

4.2功能恢復與對癥支持治療

PIPN若未得到良好控制，對癥支持治療和功能恢復則是臨床管理的主體，分析運動神經、感覺神經、自主神經和神經復合功能損傷，如疼痛、步態、姿勢以及PIPN造成的其他不良反應，如胃潰瘍或骨骼畸形，生活質量，心理變化，溝通障礙，疲勞及社會功能等，給予對癥處理，以達到維持治療和提高生活質量目的［15］。

類似于其他類型的神經性疼痛管理，PIPN的臨床治療常應用止痛藥、抗抑郁藥和抗癲癇藥，但目前研究結果尚不確切［27］，應關注每種藥物的作用機制，制定相應治療計劃。另外有一些藥物，如選擇性5-羥色（5-HT）胺再攝取抑制劑、普瑞巴林、左旋多巴、奧卡西平等，不能片面地認為對其他神經性疼痛有效的藥物對PIPN亦有效，這尚需進一步研究證明。現有研究表明，5-HT3及去甲腎上腺素重攝取抑制劑對PIPN有潛在治療作用［28］。萬拉法新就是一種抑制5-HT3及去甲腎上腺素重攝取的抗抑郁藥物，有數據表明它對神經病變引起的疼痛亦有治療作用。幾項個案研究表明［29］，每日口服25～37.5 mg緩釋劑量的萬拉法新對紫杉醇等化療藥物所引起的神經病變疼痛均有緩解作用。

2012年ASCO報道抗抑郁藥物度洛西汀可減輕紫杉類相關麻木刺痛。度洛西汀是抑制5-HT3和去甲腎上腺素攝取的抗抑郁藥，對于神經病變疼痛亦有治療作用［30］。目前，FDA已批準度洛西汀用于治療糖尿病引起的周圍神經病變及纖維肌痛，鑒于度洛西汀對治療糖尿病致神經病變的效果，因此考慮度洛西汀對治療CIPN也可能有一定效果［31］。一項Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗［32］研究了度洛西汀對CIPN的治療作用。231例入組患者曾接受含有神經病變不良反應的化療藥物治療，結果患者至少出現Ⅰ級或Ⅰ級以上周圍神經病變癥狀，或在0～10分的疼痛量表上評分至少為4分。實驗組：最初治療（1～5周）的患者第1周每日口服30 mg度洛西汀，第2～5周每日口服60 mg度洛西汀，第6～7周停藥，交叉治療（第8～12周）使用安慰劑；對照組：最初治療的第1～5周使用安慰劑，第6～7周停藥，交叉治療期每日使用60 mg度洛西汀。此項研究結果顯示，實驗組與對照組所觀察到的平均疼痛分數差異為0.73（95%CI，0.26～1.20），而主訴疼痛程度有所減輕的患者，實驗組和對照組分別為59%和38%。與安慰劑治療組相比，為期5周的度洛西汀治療對改善神經病變具有統計學意義和臨床意義［30-32］。

許多研究者將對PIPN的治療關注轉向了對神經細胞、干細胞表達的同源受體——血清循環神經生長因子受體（never grow th factor，NGF）［33］。化療患者NGF水平降低，補充外源NGF可以預防CIPN發生，促進神經細胞產生、活化。在糖尿病周圍神經病變患者中，外源性NGF應用已取得陽性結果，最終因其局部和全身不良反應報道而使其應用受限［33］。Davis等［34］進行紫杉醇治療的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗選用重組人白血病抑制因子治療，但未能取得理想結果。另一種多功能營養因子——促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO），在神經損傷后受體明顯上調，對中樞、周圍神經損傷均有較好的治療作用。既往研究表明，EPO在PIPN動物模型中取得很好的療效且不影響化療藥物活性。一項前瞻性Ⅱ期GINECO研究［35］結果表明：對于正接受紫杉醇治療的卵巢癌患者而言，EPO可充當神經保護劑。此外，一些體外研究發現自由基和氧化應激與CIPN發生有關。小型臨床試驗證實，應用抗氧化劑，如谷胱苷肽和維生素E作為鉑類或紫杉烷類化療藥物的神經保護因子，具有一定的有效性和安全性，但尚無研究明確此結論［36］。

5　展望

隨著腫瘤患者生存期不斷延長，長期甚至永久存在PIPN對日常生活質量的不良影響日益突出，特別是PIPN高危人群，應提高認識，早期發現，全面評價，多學科密切合作。臨床醫師在給予患者治療前需要注意的問題有：①是否存在外周神經病變癥狀；②神經病變是由于潛在疾病還是化學治療所引起的；③化療的劑量是否因神經病變被修改甚至停止；④對癥支持治療、神經疼痛管理、康復治療對患者的個體化方案如何［3］。

PIPN作為紫杉醇最主要的劑量限制性不良反應，對患者化療療效產生一定影響，需要采取更有效的防治手段。神經病變與瞬時受體電位通道激活，神經生長因子受體下調，氧化應激，脊神經后根神經節損傷，軸索病變等機制密切相關，更明確的病理機制尚需進一步研究探討。臨床治療方面，目前國際上對PIPN的預防性治療均未顯示有確切療效，治療藥物主要以抗氧化劑、神經營養及抗抑郁藥為主，但對此尚缺乏多中心大樣本的臨床研究。為尋求防治PIPN的有效藥物，尚需探究應用于糖尿病周圍神經病變患者的藥物，如度洛西汀對PIPN治療的可能性，這將為臨床治療選擇提供一定的循證醫學依據。此外，遺傳因素有可能造成PIPN風險，藥物基因組學闡釋了個體對藥物反應的遺傳基礎，有關這一領域的探究，未來將會對PIPN患者的預防及治療帶來重要意義［37］。

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R730.53

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.03

2015-06-29）

（corresponding author），郵箱：cheryliqing@aliyun.com