大黃素的化學合成及結構修飾研究及相關進展探討

王曉雷（荊楚理工學院化工與藥學院 湖北 荊門 448000）

大黃素(emodin)化學名為1,3,8-三羥基-6-甲基蒽醌,屬于天然蒽醌類衍生物,是許多中藥如虎杖、大黃、何首烏的主要有效成分[1]。大黃素具有廣泛的藥理作用，如抑制胰酶活性、抑菌、抗炎、抗氧化、利尿、保護肝腎、免疫調節、抑制血小板聚集、促進胃腸蠕動、松弛血管及改善微循環等，具有很好的臨床應用價值[2]．因此，對大黃素的研究已日益被人們重視，本文通過對大黃素的化學合成及結構修飾進行簡單綜述，為大黃素及類似物的進一步研究提供參考。

一、大黃素的化學合成

1.1，8-二羥基-3-甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醒(2)和1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌(3)的合成

10mmol氫氧化鉀（0.56g）溶入蒸餾水（3m l），加大黃素(1)，硫酸二甲酯，萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱色譜分離純化，氯仿重結晶得黃色晶體，m p228～229℃，收率82%。將氫氧化鉀和硫酸二甲酯的量改為30mmol，用類似方法反應生成化合物3，m p225～226℃，收率89%。

2.6-溴甲基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽酲(4)的合成及6-二溴甲基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽醌(5)的合成

1mmol化 合 物 3（0.312 g）、過 氧 化 苯 甲 酰（0.1g）、1mmolN-溴代丁二酰亞胺(0.178g)混合，加入四氯化碳，冷卻，過濾，水洗,用硅膠柱色譜分離純化，氯仿重結晶得黃色晶體4，mp216～218℃,收率79．3%。6-二溴甲基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽醌(5)的合成為1.28mmol化合物3（0.4g）、過氧化苯甲酰（0.1g）、4.48mmolN-溴代丁二酰亞胺(0.80g)混合，其余方法同上，氯仿重結晶得黃色晶體5，m p262～264℃,收率70%。

3.6-N，N-二甲基胺甲基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽醌(6)和6-N-乙基胺甲基-1，3，8．三甲氧基-9，10-蒽醌(7)的合成

10mmol氫氧化鉀（0.56g）溶入蒸餾水（5m l），加TEBA，二甲胺，化合物4氯仿溶液，回流反應2 h，氯仿萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱色譜分離純化，氯仿重結晶得黃色晶體，m p222～223℃，收率53.7%。用類似方法反應生成化合物7，m p267～268℃，收率54%。

4.6-甲酰基-1，3，8-三甲氧基-9，10-蒽醌(8)的合成

2.94mmol硝酸銀（0.5g）溶入蒸餾水（10m l），加含化合物5的甲氧基乙醇溶液，加熱攪拌，冷卻，稀釋，過濾，萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱色譜分離純化得化合物，m p236～237℃，收率96%。

5.6-肟基-1，3，8．三甲氧基-9，10-蒽醌(9)的合成

0.4mmol化合物8（0.13g）溶入乙醇（15m l），加鹽酸羥胺、乙酸鈉、蒸餾水，回流反應2 h，冷卻，過濾，用蒸餾水和乙醇洗，丙酮重結晶得化合物，m p228～230℃，收率82%。

6.1，8-二羥基-3-(2，3-環氧丙氧基)-6-甲基-9，10-蒽醌(10)和1，8-二羥基-3-(3-氯-2-羥基丙氧基)-6-甲基-9。10-蒽醌(11)的合成

10mmol氫氧化鈉（0.56g）溶入蒸餾水（3m l），加大黃素（1）、環氧氯丙烷，洗滌，萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱色譜分離純化得兩種化合物，化合物10，m p200～201℃，收率51%，化合物11，m p221～223℃，收率12%。

7.1，8-二羥基-3-(3-嗎啉代-2-羥基丙氧基)-6-甲基-9，10-蒽醌(12)的合成

1mmol化合物10（0.326g）溶入氯仿，加嗎啡啉，濃縮，過濾，硅膠柱色譜分離純化得化合物 mp155～157℃，收率77.5%.

二、大黃素的化學修飾位點較多，羥基主要是3位，蒽醌環上主要是2位和4位，及6位甲基。陳東軍等[3]人表明大黃素的3位羥基為其活潑性部位,該信息為大黃素的結構修飾以及衍生物的設計與抗腫瘤活性研究提供了物質基礎.洪芳等[4]人通過大黃素的3位烷基化,1位保護及與叔胺反應實現了對大黃素的化學修飾.目標產物是一個季銨鹽.測試了目標產物對白血病細胞Molt-4和人淋巴瘤細胞CA 46的抗癌活性.結果表明目標產物的抗癌活性比大黃素約高10倍。對大黃素的化學修飾位點研究最多的是6位甲基。通常先將l，3，8位3個羥基用甲基或乙酰基保護，然后對6位甲基進行化學修飾．最后選擇性的脫除保護基.劉誠等[5]人通過對大黃素的C6位進行化學修飾,設計合成了7個含氮雜環的大黃素衍生物和3個含季銨鹽基團的大黃素衍生物.通過紅外光譜、1H NMR和質譜表征了所制備化合物的結構,并測試了它們對白血病細胞Moh-4和淋巴瘤細胞CA 46的體外抑制活性.其中化合物8,9a+9b,20a,20b和20c均顯示出比大黃素更高的抗癌活性,表明苯并咪唑基團和季銨鹽基團是大黃素提高抗癌活性的有效藥效團.

小結

以大黃素為原料，通過不同的方法合成一系列大黃素的衍生物。大黃素經化學修飾后得到的衍生物相對于母體大黃素具有較好的抗腫瘤性，故對大黃素的結構進行修飾和衍生會得到更多特殊藥理和生理活性的化合物。

[1]邱炳林,胡建達,王文峰等.大黃素衍生物的合成研究[J].海峽藥學,2010,22(7):232-235.

[2]馬獻力,韋靜,楊新平等.大黃素衍生物的合成及其表征[J].華夏醫學,2012,25(2):169-171.

[3]陳東軍,王磊,祖曉冬等.大黃素的高效提取及其NMR結構探索研究[J].南京中醫藥大學學報,2010,26(2):126-129,Ⅲ,Ⅳ.

[4]洪芳,胡建達,王文峰等.大黃素季銨鹽類衍生物的設計合成與抗癌活性評價[J].海峽藥學,2012,24(9):254-256.

[5]劉誠,鄭艷艷,洪芳等.大黃素衍生物的合成及抗癌活性[J].高等學校化學學報,2013,34(6):1408-1415.