中藥院內制劑如何闖關市場

王輝輝

院內制劑發明人創辦或者管理制藥公司，仍然是目前院內制劑走向市場、實現產業化生產的主要路徑

大多數普通人對于天士力制藥集團股份有限公司（以下簡稱天士力）及其明星產品復方丹參滴丸的最初印象，是發生在中國工程院院士李連達與天士力之間那場持續5年之久的關于復方丹參滴丸安全性“羅生門”事件。

而復方丹參滴丸，一直被業內視為中藥現代化和國際化的先鋒。

天津天士力集團研發人員展示包裝前的復方丹參滴丸

中國于1997年提出“中國中藥現代化發展戰略”后，復方丹參滴丸成為中國第一例通過FDA審批的復方中藥制劑。隨后，該藥在美國順利完成Ⅱ期臨床，并于2012年8月，獲得FDA批準啟動臨床Ⅲ期試驗。

然而，大多數人不了解的是，復方丹參滴丸的前身只是一款院內制劑，誰也沒想到它最終能在市場上迸發出強大的生命力。

同樣源于院內制劑，并通過工業化生產走向市場、建立了知名度的，還有華潤三九醫藥股份有限公司（以下簡稱華潤三九）生產的三九胃泰沖劑。

如今，正逢中藥現代化熱潮，而中藥院內制劑卻規模萎縮，生存困難。中藥院內制劑仍在探索產業化路徑。

院內誕生的新制劑

復方丹參滴丸由時任天津254駐軍中心醫院（現天津市二五四醫院）藥械科主任的閆希軍（現為天士力董事局主席）與吳迺峰研發。

1991年，閆希軍和吳迺峰在調研中醫處方時發現，超過78%的處方中均有丹參。根據中醫藥典記載，丹參作為一味常見中藥，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰的功效。

中醫認為疾病的重要起因就是氣滯血瘀。因此，中醫治病多以活血化瘀為綱。這樣一來，丹參的藥性便在無形中暗合了中醫治病的重要經驗。因此，閆、吳兩人認為，如果能夠對丹參進行加工調制，做成制劑，一定能夠更方便、有效地用于臨床。

就這樣，“復方丹參”得以立項。

“復方丹參方源自中醫藥典。” 閆希軍告訴《瞭望東方周刊》。

隨著兩人對丹參及藥方輔藥藥效、藥性的深入了解，便更加堅定了成功的信心。但“復方丹參”究竟使用何種劑型進行生產，才能確保達到吸收快、見效快的目的，閆希軍、吳迺峰兩個人一時還沒有頭緒。

而隨后在青島的全軍醫藥制劑會議上，兩個人了解到了一種新劑型：滴丸。當時，他們就認為這一技術可以讓藥物有效成分迅速被人體吸收。如果提取丹參的有效成分，做成滴丸劑型，就有望徹底解決傳統中藥劑型見效慢的問題。

回醫院后，兩個人便開始了藥品生產工藝的技術攻關。“這個生產工藝，既要能夠順利提取丹參的有效成分，又要能夠保證藥品質量。還要考慮能夠大批量、規模化的生產。”閆希軍介紹道。

沒有機器，兩人便自己動手制造滴丸機。

1992年，復方丹參滴丸研制初見成效。為了規模化生產，閆希軍便開始籌建一座5000平方米、主體建筑耗資逾千萬元的現代化制劑大樓。1993年底，制劑大樓竣工。

同時，經過幾番試制、報審和臨床試驗，復方丹參滴丸成為天津254駐軍中心醫院的一款院內制劑。而其對于中藥制劑類型的創新，使越來越多的復方中藥混合制劑被制成滴丸。

闖市場

真正讓復方丹參滴丸迸發活力，最終成為穩居中國心腦血管類中成藥銷售額榜首的是，它成功地從醫院走向了市場，實現了藥品生產的產業化。

1994年5月，天津254醫院與天津中央藥業共同組建了天士力的前身——天使力聯合制藥公司，閆希軍任總經理。

閆希軍作為復方丹參滴丸的發明人之一，自然要帶著這款藥到天使力聯合制藥公司就職。因此，其走向市場，實現產業化生產也就順理成章了。

當時，按照國家對于新藥研究的管理規范，天士力聯合制藥公司對復方丹參滴丸進行了系統的藥理、藥效和毒理等基礎性研究，并按照程序要求進行了長期的臨床試驗。最終成功獲得國家新藥證書和生產批準文號。

華潤三九醫藥股份有限公司研發人員正在配制藥劑

“這個過程與當時企業自主研發一款新藥的程序是完全一樣的。”閆希軍告訴本刊記者。

無獨有偶，同樣出身于院內制劑，2014年銷售額超過4億元的三九胃泰沖劑，同樣是以發明人辦企業的方式走出了醫院。

華潤三九在給《瞭望東方周刊》的書面回復中稱，其旗下企業生產的三九胃泰沖劑原屬解放軍第一軍醫大學南方醫院（以下簡稱原南方醫院）的院內制劑。主要發明人是原南方醫院消化科主任周殿元、張萬岱、趙新先等。

1985年，趙新先攜帶“三九胃泰”等科研成果離開原南方醫院，南下深圳，創辦了南方制藥廠。通過南方制藥廠，三九胃泰沖劑順利實現了產業化生產，并成功上市銷售。當然，三九胃泰在上市之前，同樣按照新藥研發流程，經歷了組方研究、工藝研究、質量標準研究、穩定性研究和藥理、藥效、毒理研究，以及臨床試驗研究，大生產研究，最后完成新藥注冊。

75%的新藥來自院內制劑

盡管企業在院內制劑技術上開發新藥的程序，與自主研發新藥同樣復雜，但是對于閆希軍來說，企業通過引進院內制劑類項目，進行產品研發的優勢還是顯而易見。

他告訴《瞭望東方周刊》，相對于企業內生式的新藥研發模式而言，它屬于一種外延式的增長模式，主要是立足于完善和豐富企業產品布局，滿足市場巨大的需求和臨床的迫切需要。

閆希軍強調，院內制劑一般都經過多年、反復的臨床使用和驗證，是安全、有效的臨床用藥。企業從中篩選出安全性高、療效可靠的品種，并在此基礎上進行新藥研發，可縮短研究周期，降低研發費用，避免或少走彎路。

以該公司生產的復方丹參滴丸為例，在中國市場，截至2014年，復方丹參滴丸已連續10年銷售額超過10億元，并且已進入國家醫保、國家基本藥物和國家基藥低價藥品目錄中。2014年，其銷售額甚至超過30億元，在心血管病用藥市場中擁有15%的占有率，成為中國心腦血管類中成藥中銷售額最大的品牌。。

閆希軍說，從某種意義來說，以院內為代表的中藥臨床方劑是中藥新藥開發的源泉和寶庫。

因此，直到目前，天士力仍保持有75%的新藥來自于院內制劑或者民間驗方。“在國際藥物研發公司，這一比例一般在60%以上。”閆希軍說。

目前華潤三九生產的藥品，同樣還有其他在院內制劑或民間的驗方基礎上開發的，如該公司的正天丸、壯骨關節丸等都是當時南方醫院的院內制劑。

當然，就目前院內制劑的現狀，結合中藥新藥注冊法規的要求而言，以院內制劑為基礎的新藥開發所面臨的障礙也不容忽視。

僅就安全性而言，院內制劑更多的是依據臨床醫生個人經驗及部分患者的個人評價，缺乏長期、規范的非臨床及臨床安全性評價研究，存在的安全性隱患較為明顯，“這在以往院內制劑新藥轉化失敗案例中尤為突出。”閆希軍說。