槲皮素脂質體對糖尿病大鼠腎臟糖基化終產物及其受體表達的影響

唐麗霞，朱開梅△，李典鵬，顧生玖

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槲皮素脂質體對糖尿病大鼠腎臟糖基化終產物及其受體表達的影響

唐麗霞1，朱開梅1△，李典鵬2，顧生玖1

摘要：目的觀察槲皮素脂質體（LQ）對糖尿病大鼠腎臟糖基化終產物（AGEs）及其受體（RAGE）表達的影響。方法采用旋轉蒸發法制備槲皮素脂質體，高糖高脂飼料聯合腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）建立2型糖尿病大鼠模型，并隨機分為糖尿病模型組（DM組），槲皮素脂質體低（LQ-L）、中（LQ-M）、高（LQ-H）劑量組，氨基胍（AG）對照組（AG組），另設正常組（N組）。灌胃治療8周后測定各組大鼠血糖、體質量、腎臟肥大指數（KI）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr），ELISA法測血清AGEs表達和24h尿微量白蛋白，PAS染色觀察腎臟病理改變，免疫組化測腎組織AGEs表達，RT-PCR檢測腎皮質RAGEmRNA表達水平。結果與N組比較，DM組大鼠血糖、KI、BUN、Scr、血清AGEs 和24h尿微量白蛋白顯著升高，體質量明顯降低；腎小球體積萎縮，基底膜增厚；腎組織AGEs和RAGEmRNA表達增高（均P < 0.05）。與DM組比較，LQ各劑量組大鼠血糖、KI、BUN、Scr、血清AGEs和24h尿微量白蛋白均降低，體質量增加；病理改變明顯減輕；腎組織AGEs和RAGEmRNA表達降低，以中劑量組作用更明顯（均P < 0.05）。結論LQ可抑制蛋白質非酶糖基化反應，從而減少腎組織AGEs生成及RAGEmRNA表達水平，對糖尿病大鼠腎臟具有保護作用。

關鍵詞：糖尿病腎病；槲皮素；脂質體；糖基化終產物,高級；大鼠, Sprague-Dawley；糖基化終末產物受體；氨基胍

的影響研究尚少見。本研究通過制備LQ，觀察其對

DM大鼠腎臟的影響，并與氨基胍（Aminoguanidine，

AG）對比，探討LQ對DM腎臟的干預作用，為臨床治療DN提供新的思路和方法。

1　材料與方法

1.1材料（1）動物。SPF級65只雄性SD健康大鼠，體質量190～220 g，由桂林醫學院動物實驗室提供。（2）藥物。槲皮素、氨基胍（Sigma公司），LQ復合物的制備使用旋轉蒸發法，按槲皮素∶卵磷脂∶膽固醇∶聚乙二醇4000（6∶13∶4∶1）比例（質量比）制備，包封率為（87.1±2.7）%，粒徑分布（128.8± 18.05）nm，載藥量約為（58±7）%。（3）試劑。鏈脲佐菌素（Sig?ma公司），ELISA試劑盒（Elabacience公司），AGEs一抗、二抗、三抗、DAB顯色劑（北京博奧森生物技術有限公司），RNA提取試劑盒（天根生物技術公司），逆轉錄和擴增試劑盒（Ta?KaRa公司），β-actin、RAGE引物由上海生工生物工程有限公司設計合成。引物序列：β-actin上游5′-CCATGGATGAC?GATATCGCT-3′，下游5′-GCCGTGTTCAATGGGGTACT-3′，擴增長度225 bp；RAGE上游5′- ACCCTGACCTGTGC?CATCT-3′，下游5′-TCCGCTTCCTCTGACTGATT-3′，擴增長度419 bp。

1.2方法

1.2.1模型制備及分組65只SD大鼠飼養1周，記錄每只大鼠24h尿量。采用隨機數字表法選取8只作為正常組，普通飼料喂養，剩余全部食用高糖高脂飼料，飼料配方參照文獻[6]。4周后禁食12h，腹腔注射STZ 40mg/kg（臨用前溶于0.1mmol/L、pH4.2～4.5檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液中）誘導2型糖尿病模型。N組注射同劑量的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液。飼養3 d后，每日清晨7:00采尾靜脈血檢測血糖，連續測3次血糖均≥16.7mmol/L認為模型成功建立。將成功建立2型糖尿病模型的大鼠繼續飼養2周后留取24h尿液，達到如下條件則定為糖尿病腎病模型建立成功[7]：（1）空腹血糖持續≥16.7mmol/L。（2）尿白蛋白排泄率>20 μg/min。（3）尿量是健康狀態時的1.5倍。最終52只成模，采用隨機數字表法選取50只成模大鼠分為以下5組：DM組，LQ-低（LQ-L）組、中（LQ-M）組、高（LQ-H）組，AG組，各組均為10只。按以下劑量給予相應的藥物：LQ-L組50mg/(kg·d)，LQ-M組150mg/(kg·d)，LQ-H組250mg/(kg·d)，AG組用氨基胍100mg/(kg·d)，DM組和N組用蒸餾水100mg/(kg·d)。定于每日約10:00灌胃。每3 d監測血糖和稱體質量1次。實驗期間DM組和LQ-L組大鼠各死亡2只，LQ-H組和AG組各死亡1只，統計數據時將死亡大鼠數據剔除。

1.2.2標本收集及檢測方法灌胃處理8周后，將大鼠單獨置于代謝籠中，采集每只大鼠24h尿液，并以3 000 r/min離心5min，取上清液6mL用于測定24h尿微量白蛋白。禁食12h后，分別測定空腹血糖和稱體質量。用10%水合氯醛腹腔注射麻醉，快速腹主動脈取血4～5mL，取2mL測血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr），剩余以12 000 r/min 4℃離心10min，取上清備待測AGEs。剖腹取雙側腎臟標本，剔除腎周包膜，并用0.9% NaCl溶液洗凈，干凈濾紙吸收水份，稱腎質量，計算腎臟肥大指數（KI）=雙側腎質量/體質量×100%。快速液氮保存左腎，-80℃冰箱保存；右腎從縱軸面對半切開，4%多聚甲醛液固定，石蠟包埋備用，制備成3 μm厚切片，用于PAS染色，光鏡下觀察腎小球、腎小管結構、基質增生、基膜厚度等情況。羅氏血糖儀及配套試紙檢測血糖，全自動生化分析儀檢測BUN、Scr；用ELISA法檢測血清AGEs表達水平和24h尿微量白蛋白。

1.2.3免疫組化法檢測AGEs的表達腎臟組織經石蠟包埋切片后，在60℃烤箱中烤片2h，以0.4%胃酶修復、山羊血清封閉、PBS沖洗，一抗按1∶100的濃度稀釋，二抗（生物素標記的羊抗兔IgG）及三抗先后在37℃下孵育20min，DAB顯色，適時終止；復染、分化、脫水、風干、封片。陽性標本（抗體公司提供的大鼠動脈粥樣硬化斑塊玻片）作為陽性對照，PBS作為陰性對照，光鏡下陽性反應部位為棕黃色，細胞核呈淡藍色。觀察低倍視野（×100）下反應情況，各例隨機讀取5個高倍視野（×400），通過Image-Pro Plus6.0獲得陽性表達的平均光密度（MOD）。

1.2.4RT-PCR檢測腎皮質RAGEmRNA表達柱式法提取腎組織總RNA，根據TaKaRa逆轉錄說明書，合成相應的cDNA并進行擴增，β-actin為內參。PCR擴增反應系統包括25 μL Premix Taq，cDNA 2 μL，上、下游引物（10 μmol/L）各2 μL，RNase-Free Water 19 μL，共50 μL。β-actin內參擴增條件：94℃1min，94℃30 s，58.6℃30 s，72℃30 s，共30個循環，72℃延伸1min。RAGE退火溫度為59.6℃，33個循環，余PCR反應步驟同β-actin。擴增產物行瓊脂糖凝膠電泳，SensiAnsys凝膠圖像分析軟件對條帶進行光密度定量，分別計算RAGE/內參光密度值，代表目的基因mRNA的相對表達水平，每個樣品重復3次，取其平均值。

1.3統計學方法采用SPSS 18.0進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，多個樣本均數的比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1各組大鼠血糖、體質量、KI的比較與N組比較，DM、LQ-L、LQ-M、LQ-H和AG組的血糖顯著升高，體質量明顯降低，KI增大（均P < 0.05）。與DM組對比，LQ-L組血糖差異無統計學意義，LQ-M、LQ-H和AG組血糖降低（均P < 0.05）；與DM組比較，LQ各劑量組體質量增加，KI降低（均P< 0.05），見表1。

Tab.1　Comparison of fasting glucose, body weight and KI between different groups表1　各組大鼠空腹血糖、體質量及KI的比較　（±s）

Tab.1　Comparison of fasting glucose, body weight and KI between different groups表1　各組大鼠空腹血糖、體質量及KI的比較　（±s）

＊＊P < 0.01；a與N組比較，b與DM組比較，P < 0.05；表2、3同

組別N組DM組LQ-L組LQ-M組LQ-H組AG組F n8 8 8 1 0 9 9空腹血糖（mmol/L）5.54±0.43 25.68±1.86a24.00±1.96a23.25±1.39ab23.22±1.01ab23.21±1.31ab229.607＊＊體質量（g）451.00±12.96 267.25±11.26a292.50±10.05ab338.90±11.02ab306.56±13.01ab321.44±8.25ab263.132＊＊KI（g/kg）3.33±0.14 7.25±0.38a6.34±0.13ab4.48±0.22ab5.50±0.37ab4.91±0.23ab225.271＊＊

2.2各組大鼠生化指標的比較與N組比較，DM、LQ-L、LQ-M、LQ-H、AG組BUN、Scr、血清AGEs、24h尿微量白蛋白水平均增高（均P < 0.05）；與DM組比較，LQ-L、LQ-M、LQ-H、AG組上述指標均降低（均P < 0.05），見表2。

Tab.2　Comparison of urea nitrogen, serum creatinine, serum AGEs and 24h urine protein in different groups表2　各組大鼠BUN、Scr、血清AGEs、24h尿微量白蛋白水平的比較　（±s）

Tab.2　Comparison of urea nitrogen, serum creatinine, serum AGEs and 24h urine protein in different groups表2　各組大鼠BUN、Scr、血清AGEs、24h尿微量白蛋白水平的比較　（±s）

組別N組DM組LQ-L組LQ-M組LQ-H組AG組F n　8 8 8 1 0 9 9 BUN (mmol/L）5.32±0.26 18.82±1.73a16.46±1.25ab11.30±1.30ab13.95±1.50ab12.11±1.32ab102.393＊＊Scr （μmol/L）31.95±1.19 61.53±1.99a52.75±1.09ab42.96±1.49ab45.12±1.46ab43.96±1.03ab405.291＊＊AGEs （mg/L）37.63±2.97 121.52±5.30a95.79±6.01ab61.96±6.32ab71.76±7.01ab57.53±6.00ab215.756＊＊24h尿微量白蛋白（mg）14.94±1.42 69.28±2.39a55.20±2.16ab32.11±1.50ab43.39±1.98ab33.51±2.57ab710.999＊＊

2.3各組大鼠腎臟的病理改變PAS染色顯示N組腎小管結構、腎小球基底膜正常，系膜基質均勻；DM組見腎小球結構紊亂，腎小球體積明顯萎縮，腎小球系膜區基質增多，基底膜增厚；LQ各劑量組腎臟的上述病理改變較DM組有所改善，以中劑量組改善最明顯，見圖1。

2.4各組大鼠腎臟AGEs及RAGEmRNA表達的變化免疫組化結果顯示，AGEs在N組大鼠腎小管有一定程度的表達；與N組比較，DM組表達增多，腎小管上皮細胞包膜和（或）胞漿呈棕黃色強陽性；與DM組比較，LQ各劑量組表達減少，以中劑量組減少最明顯，且中劑量組與AG組效果類似。RT-PCR結果顯示，與N組比較，DM組RAGEmRNA表達量增加明顯；與DM組比較，LQ各劑量組表達減少，以中劑量組減少最明顯，且中劑量組與AG組效果類似，見圖2、3，表3。

Fig.3　Transcription of RAGEmRNA in the kidney tissues in each group圖3　各組大鼠腎組織RAGEmRNA表達情況

Tab.3　Transcriptions of AGEs and RAGEmRNA表3　各組大鼠免疫組化AGEs蛋白和RAGEmRNA表達的情況　（±s）

Tab.3　Transcriptions of AGEs and RAGEmRNA表3　各組大鼠免疫組化AGEs蛋白和RAGEmRNA表達的情況　（±s）

組別N組DM組LQ-L組LQ-M組LQ-H組AG組F n8 8 8 1 0 9 9 AGEs蛋白0.07±0.02 0.46±0.09a0.34±0.05ab0.22±0.07ab0.31±0.03ab0.19±0.05b29.201＊＊RAGEmRNA 0.04±0.04 0.93±0.07a0.55±0.02ab0.25±0.01ab0.37±0.02ab0.24±0.04ab255.162＊＊

3　討論

DN的發病與高血糖、高血脂等能量代謝紊亂及內環境紊亂有關[8-9]，病理改變主要包括腎小球萎縮、系膜基質增生、基底膜增厚，最后導致腎小球硬化。已有研究證明，槲皮素能有效控制糖尿病大鼠的血糖水平，具備降糖效應，其作用機制與抗氧化作用、清除自由基、抗纖維化等有關[10]。DN診斷的金標準之一是24h尿微量白蛋白，減少尿微量白蛋白能夠延緩DN的發生發展。文獻報道2型糖尿病大鼠腎功能的主要常用檢測指標均顯著高于正常對照組，而槲皮素治療組明顯低于2型糖尿病組[11-12]。本研究發現LQ治療后BUN、Scr、24h尿微量白蛋白、KI等觀察指標均得到改善，說明LQ復合體也能有效改善DM腎功能，達到減輕腎臟損害的作用，其作用機制可能與抑制蛋白激酶C（PKC）活性、醛糖還原酶活性、活性氧簇（ROS）等有關。

AGEs是體內慢性高血糖狀態下蛋白質非酶糖基化反應的產物，可通過修飾蛋白分子、影響電子傳導通路等對腎臟造成毒性損害，如腎小管中膠原蛋白的非酶糖基化反應可減弱AGEs與糖蛋白的親和能力，影響這些蛋白的生理結構及性質，且AGEs還能通過上調Ⅳ型膠原蛋白表達進一步導致DN的發生[13-14]。RAGE廣泛表達于內皮細胞、腎小球系膜細胞等，是目前較為公認的AGEs受體。AGEs可與相關細胞表面受體RAGE結合，激活RAGE信號通路，進一步激活細胞內各種信號轉導通路（如腎素-血管緊張素、絲裂原活化蛋白激酶）和誘導氧化應激反應，引起細胞生物學效應改變及功能代謝紊亂，導致DN的發生發展[15-16]。本研究中發現LQ各劑量組對AGEs的生成有明顯抑制作用，表明LQ可能對早期非酶糖基化反應有抑制作用，抑制蛋白質的非酶糖基化反應有助于改善腎功能和延緩DN的進展。此外，DM大鼠腎組織AGEs、RAGEmRNA表達水平均有明顯增高，與孫鳳娟等[17]研究結果相似；而LQ各劑量組中表達顯著下降，其中又以中劑量組下降最為明顯，表明槲皮素脂質體也有可能通過抑制AGEs下調RAGE及其蛋白的表達以延緩DN的發生發展，但具體機制尚需進一步研究。

（圖1、2見插頁）

參考文獻

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（2015-06-01收稿2015-6-30修回）

（本文編輯李國琪）

臨床研究

Effects of quercetin linosomes on the formation of advanced glycation end products（AGEs）and receptor for advanced glycation end products ( RAGE ) in kidney of diabetic rats

TANG Lixia1, ZHU Kaimei1△, LI Dianpeng2, GU Shengjiu1
1 College of Pharmacy, Guilinmedical University, Guilin 541004, China;
2 Guangxi Key Laboratory of Functional Phytochemicals Research and Utilization
△Corresponding Author E-mail:glzkm@163.com

Abstract:Objective To observe the effects of quercetin liposome (LQ) on formation of advanced glycation end prod?ucts（AGEs）and receptor for advanced glycation end products (RAGE) in kidney of diabetic rats.Methods LQ wasmade by rotary evaporation, and themodel of type 2 diabetic rats were established by being fed onhigh-sugar andhigh-fat diet combined with intraperitoneally injection of streptozotocin (STZ).Then type 2 diabetic rats were randomly divided into six groups: diabeticmodel group (group DM), low level of LQ group (group LQ-L ),medium level of LQ group (group LQ-M),high level of LQ group (group LQ-H), positive control group (group aminoguanidine, AG) and control group (group N).After 8 weeks of interventions, blood glucose, body weight, kidneyhypertrophy index (KI), blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine (Scr) weremeasured in each group.ELISA was used to detect serum AGEs, and 24h urine albumin.The pathologi?cal change of glomerular basementmembranes was observed by PAS staining and the expressions of AGEs in kidney was as?sessed by immunohistochemicalmethod.The transcription level of RAGEmRNA in kidney was determined by RT-PCR.Re?sults Compared with the group N, the level of blood glucose, KI, BUN, Scr, serum AGEs and 24h urine albumin were in?creased significantly in group DM, while the level of body weight decreased.Also the volume of kidney glomerulus increased and glomerular basementmembranes thickened, the transcription levels of AGEs and RAGEmRNA in kidney tissue in?creased in DM group (P < 0.05).Compared with group DM, the level of blood glucose, KI, BUN, Scr, serum AGEs and 24h urinary albumin decreased, while the level of body weight increased in all three LQ groups.Meantime, the change of patho?logicalmorphology of glomerular basementmembranes reduced and the expressions of AGEs and RAGEmRNA in kidney tissue decreased in all three LQ groups.All changes in themedium LQ dose group weremore obvious than those of other twobook=72,ebook=77LQ groups (P < 0.05).ConclusionSimilar to AG, LQhas effect on inhibiting the action of proteinum unenzymatic glycosyl?ation and on decreasing the production of AGEs in serum as well as the expression of RAGEmRNA in kidney.Therefore, LQ play important protective role in kidneys of diabetic rats.

Key words:diabetic nephropathies; quercetin; liposomes; glycosylation end products, advanced; rats,Sprague-Dawley; RAGE；aminoguanidine糖尿病腎病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病（DM）常見的死亡原因之一，其發生率與DM的病程長短、長期高血糖、大量蛋白尿導致腎功能損害密切相關[1]。DN的發病機制目前尚不完全清楚[2]。相關研究證實，慢性高血糖引發的蛋白質非酶糖基化反應所形成的糖基化終產物（advanced glycation end products,AGEs）及其受體（RAGE）與DN的發病有著不可分割的聯系[3]。槲皮素是一種天然黃酮類化合物，可以抑制醛糖還原酶的活性，減少AGEs的生成[4]。脂質體屬于藥物載體，具有很好的緩釋性，可增強藥物的生物利用率及提升藥物的穩定性[5]。但有關槲皮素脂質體（Quercertin Liposomes, LQ）對DN

通訊作者△E-mail:glzkm@163.com

作者簡介：唐麗霞（1986),女，碩士在讀，主要從事糖尿病并發癥及藥物治療研究

基金項目：廣西植物功能物質研究與利用重點實驗室開放基金課題（FPRU2015-5）；廣西科學研究與技術開發計劃項目（桂科合14123001-22）；桂林市科學研究與技術開發計劃項目(20130103-8，201501102-8，20150102-7，20130103-8，20140105-6，20140105-11, 20140122-5,20140105-5)

中圖分類號：R587.24

文獻標志碼：A

DOI:10.11958/59020

作者單位：1桂林醫學院藥學院（郵編541004）；2廣西植物功能物質研究與利用重點實驗室