肺栓塞癥與炎癥因子的研究進展

李敏

肺栓塞癥與炎癥因子的研究進展

李敏

肺栓塞(PE)已經成為常見疾病，其死亡率在心血管疾病中占第三位，僅次于冠心病與高血壓。PE伴有多種炎癥因子的釋放，并且炎癥因子始終參與PE過程中。 探尋炎癥因子在PE病理生理作的作用，有利于深刻理解PE病理機制以及早期干預。

肺栓塞；炎癥因子；臨床進展

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是一個世界性的難題，盡管對PE的認識不斷提高，在其診斷及治療方面有較大進步，但誤診率仍較高。研究表明PE的發生常伴隨內皮細胞的損傷、血小板活化及多種炎性介質釋放，引起血管、氣管收縮，肺泡毛細血管通透性增高，肺泡表面活性物質改變，影響肺通氣及換氣功能，甚至惡化血流動力學[1]。可見，炎癥因子在PE發生發展過程中占有重要地位，本文就PE與相關炎癥因子研究進展作一綜述。

1 PE 臨床進展

1.1 PE的流行病學 在過去的30年，PE發病率逐年升高，一方面是發病率增加，另一方面是由于人們認識程度及診斷技術的提高。Cohen AT等[2]通過建立流行病學模型估算出歐洲6個國家總人口約3.104億發生PE為98/100000。美國每年每100000人就有23～69例新發PE，其中住院患者有50萬例，10萬～30萬人病死，未經治療的病死率高達25%～30%，10%死于確診后的1～3個月內[3-5]。2010年法國每10萬就有21人死于PE，其中男性人死亡率比女性人高30%[6]。有研究統計PE在性別發病率方面的不同，認為女性平均發病年齡比男性大，女性易發生次大面積PE并伴有較高的肺動脈壓力，其發病病因多由于制動[7-8]。蔡柏薔[9]對北京協和醫院診斷的239例PE病例進行回顧性分析，結果1991～1997年和1998～2000年兩個時期內，每年平均診斷PE病例分別為8例和206例。

1.2 PE危險因素 大多數PE患者有一個或多個潛在的危險因素。PE栓子90%來源于下肢靜脈或盆腔靜脈，其中下肢靜脈占79.1%，盆腔靜脈栓子占11.5%。少數來自其他部位如腋窩鎖骨靜脈或腎靜脈。常見危險因素，如年齡、腫瘤、創傷、手術、妊娠、自身免疫性疾病、口服避孕藥等。Yetgin GO等[10]統計急診室140例可疑PE患者，90例（64%）確診，年齡、高血壓、深靜脈血栓為主要危險因素。秦志強等[11]研究202例PE患者的危險因素，結果構成前5位危險因素分別為年齡≥60歲(51.0%)、臥床>5 d/長時間靜坐(18.8%)、外科手術(13.4%)、血小板增高(12.9%)和慢性阻塞性肺疾病(10.9%)。

1.3 PE病理生理學機制 PE病理生理學機制非常復雜。栓子堵塞肺動脈對肺循環、肺實質、心臟及胸膜起直接作用；繼發神經-體液因素起到的間接作用，以及各種作用機制間相互影響[12]。PE時肺動脈收縮壓可高達100 mmHg，但是可因出現明顯三尖瓣反流，肺動脈壓升高程度可較輕。肺血管阻力增加的主要機制是血栓堵塞肺動脈，使肺血管床面積減少，同時肺血管痙攣起著重要的作用。血管痙攣的原因是由于低氧血癥，使血小板活化，或由中性粒細胞釋放的他激素類物質如TXA 2、5-羥色胺、前列腺、ET等引起。當肺血管阻力急劇增高超過40 mmHg時，右心室不能產生足夠的收縮力以維持正常心排量，即出現急性肺源性心臟病。而大多數PE并不產生肺梗死，如果支氣管循環未被累及，肺梗死發生率僅占10%。肺梗死發生時相應區域肺泡表面活動物質減少，呼吸膜通透性增加及多種炎性介質的釋放。多種炎性介質可導致急性支氣管痙攣，主要發生在小氣道，導致肺順應性及肺活量下降。

2 炎癥因子與 PE

2.1 C反應蛋白與PE C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種細胞膜糖蛋白，可以誘導血栓形成。其作用機制是通過刺激誘導機體單核細胞分泌組織因子啟動機體凝血瀑布反應，并可激活補體系統使血管內膜損傷促進血栓形成[13]。Araz O等[14]實驗入選了85例PE患者，得出結論高水平的高敏CRP是PE潛在危險因素。Abul YL等[15]研究認為：高CRP水平PE患者的死亡率高，低水平CRP患者的預后通常較好；回歸分析認為CRP大于48 mg/L預示PE患者的死亡。Steeghs NL等[16]對門診383例可疑PE患者檢測CRP，其陽性預測值是95.7%，當CRP小于5mg/L時，陰性預測值為96.7%。

2.2 中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值與PE 中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值(NLR)是新的炎癥指標，是疾病生存率和死亡率的預測因素[17]。中性粒細胞作為白細胞的一個亞型，能產生氧自由基、彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等多種炎癥介質，大量的炎性介質造成組織損傷釋放組織因子，導致血栓栓塞事件的發生[18]。Bakirci EM等[19]實驗納入77例深靜脈血栓患者，其中PE患者26例，檢測Hs-CRP、NLR水平顯著高于對照組(P<0.001)。認為NLR是一個經濟實用的有效檢測PE危險程度生物學指標。Cavu? UYL等[20]對266例確診為PE進行研究，得出結論PE患者NLR中位數顯著高于健康對照組，死亡患者NLR中位數水平高于存活者。多因素回歸分析，NLR>5.465是PE患者臨床不良事件的重要因素。Kayrak M等[21]對359例急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)研究認為，NLR預測住院期間30天內不良事件的發生，曲線下NLR>9.2預測敏感性68.6%,特異性80.5%,陰性率93.9%，陽性率36.5%。

2.3 白細胞介素與PE 白細胞介素（Interleukin，IL）是淋巴因子家族中的成員，由淋巴細胞、巨噬細胞等產生，在傳遞信息、激活與調節免疫細胞、介導T、B細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用。IL可誘導肝細胞產生血漿纖溶酶原激活物抑制物，誘導基質金屬蛋白酶和血漿血友病性因子等的合成，使凝血、纖溶失衡；還能誘導肝臟產生急性期反應蛋白，激活中性粒細胞快速釋放、粘附、滲出，促進血栓形成[22]。王學蘭等[23]研究101例急性PE患者(其中大面積栓塞8例，非大面積栓塞93例)炎性細胞因子IL-1、IL-6、IL-8水平。結果PE組患者確診當天血清中IL-1、IL-6、IL-8水平較對照組均明顯升高，且大面積肺栓塞組指標高于非大面積肺栓塞組高(P<0.01)。姚艷敏等[24]進行動物實驗探討IL-4對急性PE炎性因子的影響。結果模型組TNF-α、IL-1 β水平較正常升高（P<0.01，P<0.05）。IL-4干預組則上述指標下降(P<0.05）。結論IL-4通過下調PE炎性因子水平對肺損傷起保護作用。楊永等[25]觀察急性PE家兔血清中IL-1 β水平，結果在PE 1 h時IL-1 β就已經升高，3 h達高峰，模型組IL-1 β水平明顯高于對照組(P<0.01)。

2.4 腫瘤壞死因子與PE 腫瘤壞死因α（tumor necrosis factor α，TNF-α）是血栓性炎癥反應的主要介質之一，其表達與深靜脈血栓的發生發展有著密切關系[26]，其作用機制可能是其促進血管內皮細胞釋放血管性血友病因子（von Willebrand factor,vWF）增加，影響血管內皮細胞促凝因子的表達上調，使內皮促凝/抗凝機制失衡。Halici B等[27]測定PE患者的TNF-α、IL-6水平顯著高于對照組(P= 0.001,P= 0.011)，認為TNF-α、IL-6有助于PE的診斷以及評估預后。張赟建等[28]實驗探討TNF-α對深靜脈血栓形成大鼠的靜脈內皮細胞功能的影響，認為深靜脈血栓急性期的TNF-α水平升高可影響血管內皮vWF/ADAMTS 13的表達，促進內膜損傷和血栓黏附。

綜上，本文探討了炎癥因子在PE中的作用，闡述了PE的病理生理學機機制，為PE的預防、早期干預提供新的依據和治療靶點。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.2.005

吉林 132011 吉林省吉林市中心醫院特需呼吸科 （李敏）