王紅陽院士發現肝癌患者中紅細胞增多癥的分子機制

王紅陽院士發現肝癌患者中紅細胞增多癥的分子機制

近日國際著名肝臟疾病雜志Hepatology在線發表了第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院王紅陽院士研究成果，癌細胞來源的促紅細胞生成素在肝細胞癌的進展中發揮一定的作用，并且EPO／EPOR可被視為具有紅細胞增多癥的肝癌患者的一個治療靶標。

紅細胞增多癥（Erythrocytosis）與許多類型的腫瘤相關，包括腎細胞癌、腦膜瘤以及肝細胞癌（HCC）。紅細胞增多癥是HCC中最常見的一種副腫瘤性綜合征，存在于3%到12%的患者當中。據報道，肝癌細胞負責生產促紅細胞生成素（EPO），EPO可導致肝癌患者中的紅細胞增多癥。然而，驅動癌細胞相關的EPO生產的分子機制，一直都是未知的。

EPO是一種多效性細胞因子，調節著紅細胞生成、血管生成、細胞保護和增殖。在成人當中，它主要是由腎臟的腎小管間質細胞產生的。然而，在胎兒發育階段，肝臟是EPO的主要來源。EPO通過結合EPO受體（EPOR）而發揮作用，EPOR主要表達于紅系祖細胞的表面。當缺乏EPO時，EPOR作為二聚體出現，并且與Janus激酶－2（JAK－2）酪氨酸激酶分子相關。在EPO結合后，EPOR的構象發生改變并激活JAK2相關信號轉導級聯反應，從而導致這些細胞的增殖、存活和分化。

EPOR在非造血細胞起源的腫瘤細胞系中表達，包括HCC、乳腺癌和宮頸癌，這是很值得關注的，因為合成的EPO經常被用來治療癌性貧血，并能對腫瘤細胞產生不可逆轉的增殖和／或存活效應。越來越多的臨床前證據表明，內源性EPO可以促進腫瘤細胞增殖、干細胞的自我更新以及治療的耐藥性。同樣，一些臨床試驗已經表明，在治療過程中施用紅細胞生成刺激劑，可減少無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

為了調查某些肝癌患者中紅細胞增多癥發展的潛在機制，該研究小組對腫瘤和癌旁正常肝樣本進行了全轉錄組和線粒體DNA（mtDNA）測序。他們發現，線粒體DNA突變導有助于缺氧誘導因子（HIF）的積累，由于三羧酸（TCA）循環代謝物的耗盡。持續增加HIF可誘導肝癌細胞強大的EPO表達和分泌，從而促進紅細胞增多癥和HCC的進展。為了阻斷EPO／EPOR信號，研究人員使用一個EPOR胞外區Fc融合蛋白，并成功地在體外和體內抑制了腫瘤的生長。這些研究結果表明，癌細胞來源的促紅細胞生成素在HCC的進展中發揮一定的作用，并且，EPO／EPOR應被視為具有紅細胞增多癥的肝癌患者的一個治療靶標。

原始出處：Ke S，Chen S，Dong Z，et al.Erythrocytosisinhepatocellular carcinomaportends poor prognosis by respiratory dysfunction secondary to mitochondrial DNA mutations［J］.Hepatology，2016 Oct 24.doi：10.1002／hep.28889.