上轉換納米材料在腫瘤治療中的應用

潘育松，丁　潔

(安徽理工大學材料科學與工程學院，安徽　淮南　232001)

?

上轉換納米材料在腫瘤治療中的應用

潘育松，丁潔

(安徽理工大學材料科學與工程學院，安徽淮南232001)

近年來，稀土上轉換納米材料在腫瘤治療中表現出良好的應用前景。本文對目前報道稀土上轉換納米材料在腫瘤治療中的應用現狀及研究進展進行綜合評述，對上轉換納米材料的光動力療法(PDT)、光熱療法(PTT)、化學療法和聯合療法等各種用于腫瘤治療的方法及各自的優缺點進行了分析闡述，為其進一步研究開發和臨床應用提供新思路。

上轉換納米材料； 腫瘤治療；光動力療法；光熱療法

腫瘤是威脅人類生命安全的嚴重疾病之一。傳統腫瘤治療方法如放射療法和化學療法的最大缺點是在殺死腫瘤細胞的同時，也對正常細胞造成巨大的損傷，從而給患者帶來痛苦。近年來，基于近紅外光激發的上轉換發光材料有降低背景自發熒光的干擾、相對較高的組織穿透能力及優良的光穩定性等一系列優勢，稀土摻雜的上轉換發光納米材料在腫瘤治療中得到越來越廣泛的關注[1-2]。本文對目前上轉換納米材料用于腫瘤治療的作用機制和進展進行了綜合評述，并指出了今后研究的發展方向。

1　治療方法

目前，國內外對稀土上轉換發光材料用于腫瘤治療的研究主要集中在以下幾個方面：光動力療法、熱療法、化學療法和聯合療法等。

1.1光動力療法

光動力療法(Photodynamic therapy, PDT)需具備三個基本條件：特定波長的光、光敏化劑(PS)和細胞及組織中的氧分子。稀土上轉換納米材料光動力療法基本原理為：當上轉換納米材料(Upconversion nanoparticle, UCNP)在近紅外光(NIR)照射下轉換為波長較短、能量更強的紫外光和可見光，包覆/吸附在上轉換納米材料中的光敏劑吸收紫外光或可見光后，將光敏化劑從基態激發至能量更高的激發態，并將能量轉移至附近的三線態的氧(3O2)或其它的基態分子，并同時將3O2或其它基態分子近激發為具有高度反應性的單線態氧(1O2)或活性氧自由基(ROS)，單線態的氧或ROS可通過直接殺死癌細胞、摧毀腫瘤細胞的血管及激發宿主免疫系統等多種方式摧毀腫瘤組織[3]。Xia等[4]將稀土上轉換納米材料NaYF4:Yb3+, Er3+與光敏劑ZnPc通過共價鍵結合制備了UCNPs-ZnPc用于腫瘤治療。通過對小鼠體內動物實驗的研究結果表明：在NIR光照射下，UCNPs-ZnPc產生大量單線態氧，有效抑制小鼠肝臟腫瘤細胞的生長，抑制率高達80.1%；組織學分析顯示UCNPs-ZnPc對心臟、肺、腎臟、肝臟和脾臟均無病理學變化和炎癥感染，這表明UCNPs-ZnPc在有效殺死腫瘤細胞的同時，對其他的組織和器官無明顯的損傷。Liu等[5]對光敏劑與上轉換材料的不同結合方式對腫瘤細胞診療效果影響的研究結果顯示，PS與UCNP通過共價鍵結合方式的療效明顯優于PS與UCNP通過靜電吸附或物理作用結合方式的療效。這主要是因為PS和UCNP的化學鍵合可有效提高PS的負載能力和負載量，從而提高了對腫瘤細胞的療效。

1.2光熱療法

光熱療法(PTT)是通過光吸收劑吸收光能并將光能轉化為熱量，利用熱能殺死癌細胞從而達到治療的目的。光熱療法的有效性主要決定于光-熱的有效轉換，由于金、銀納米粒子具有優良的表面等離子體共振吸收效應，因此，金、銀等納米粒子通常用于PTT療法中的光吸收劑，上轉換納米粒子用于NIR接收劑及光能轉換劑。Song等[6]制備了具有核/殼結構的NaYF4:Yb,Er@Ag納米復合材料用于腫瘤細胞的顯影和治療。實驗結果表明：在980 nm激光照射20 min后，HepG2和Bcap-37腫瘤細胞的活性分別下降至4.62%和5.43%。Chow等[7]制備了NaYF4:Yb,Er @NaYF4@SiO2@Au納米復合材料用于PTT法治療腫瘤疾病。實驗結果顯示對人神經母細胞瘤(BE2-C)癌細胞具有良好的治療作用。

1.3化學療法

化療是治療腫瘤疾病的一種重要手段，化學療法和稀土上轉換納米粒子結合的最大優點是可對腫瘤細胞進行實時監控和藥物的靶向可控釋放。稀土上轉換納米粒子化學療法的基本原理為：上轉換納米粒子表面經改性處理可包覆一層聚合物或其它多孔結構的納米復合物作為藥物的載體。結構中含有光開光-誘導化學療法。光開關中的光敏性功能團通過吸收特定波長的光，通過光化學反應剪斷與UCNP相結合的藥物載體，從而使得藥物載體與UCNP相分離并釋放出化學藥物。Zhao等[8]制備了NaYF4:Yb,Tm納米粒子包覆聚氧乙烯-聚(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲基丙烯酸酯)嵌段共聚物，藥物控釋實驗顯示在980 nm NIR照射下，載有疏水性抗癌藥物的嵌段共聚物可從NaYF4:Yb,Tm表面分離直達腫瘤細胞。Dai等[9]設計了一種集上轉換發光/磁力共振/計算機斷層掃描成像等多種功能于一體的藥物傳輸系統。該系統中的上轉換納米粒子可將吸收的NIR光轉化為UV光從而激發反式鉑(IV)前驅藥物用于癌癥治療。與直接用UV照射相比較，NIR具有更深的組織滲透性和較小的傷害性等優點。實驗結果表明，NIR照射的治療效果明顯優于UV照射的效果。

1.4聯合療法

為了提高腫瘤細胞治療的效率，通常將上轉換納米材料與其他具有特定功能的材料通過化學或物理方式相結合，使材料集多種療法于一身。為了聯合光熱療法(PTT)和放射療法(RT)殺死腫瘤細胞，Xiao等[10]構建了一種新型多功能核/放射納米醫藥技術(CSNT)，將超細硫化銅(CuS)納米粒子裝飾于氧化硅包覆的上轉換納米材料表面。體外體內實驗結果表明：CSNT不僅能夠將NIR轉化為熱量殺死癌細胞，還能夠有效誘導局部產生放射性治療。通過PTT和RT的協同作用，腫瘤被徹底根除，且在120天內未見腫瘤的再生；血液學分析和組織學觀察結果表明CSNT對小鼠無毒性。這些結果表明聯合療法可有效提高癌癥患者的療效。Wang等[11]利用具有雙官能團的聚乙二醇(PEG)將表面載有酞菁光敏劑(ZnPc)的納米氧化石墨烯(NGO)與上轉換納米顆粒(UCNPs)通過共價鍵結合形成核/殼結構的UCNPs-NGO/ZnPc納米載藥系統。這種納米載藥系統既可用于癌細胞的成像診斷，又可利用PDT效應產生具有細胞毒性的單線態氧殺死癌細胞，還可以利用PTT效應將808 nm波長的激光能量轉化為熱量殺死癌細胞。實驗結果表明，與單獨的PTT或PDT治療效果相比較，PTT和PDT協同效應對癌細胞的治療效果有著顯著提高。

2　結　語

腫瘤治療是當今醫藥界面臨的一大挑戰，傳統的治療方法已經不能滿足腫瘤治療的要求。隨著材料科學、納米科學在生物醫學中的發展，為腫瘤的治療提供了新的視角。近年來，稀土上轉換發光材料由于其獨特的光學性質、良好的生物相容性和化學穩定性，使其作為新型藥物載體材料得到廣泛的關注，特別是其在腫瘤治療中的應用更是得到深入研究。目前的研究也證實了上轉換納米材料無論在體外細胞毒性實驗還是體內腫瘤動物模型都具有良好的治療效果。然而上轉換納米材料用于腫瘤的治療尚處于實驗室研究階段，如何通過上轉換納米材料構建腫瘤的診斷、成像、靶向及腫瘤藥物的可控釋放等多功能于一體的腫瘤治療平臺是該領域未來研究的主要方向。

[1]Liu C Y, Hou Y, Gao M Y. Are rare-earth nanoparticles suitable for in vivo applications? [J]. Advanced Materials, 2014, 26(40):6922-6932.

[2]Yang D M, Ma P A, Hou Z Y, et al. Current advances in lanthanide ion (Ln3+)-based upconversion nanomaterials for drug delivery [J].Chemical Society Reviews,2015,44(6):1416-1448.

[3]Wang C, Cheng L, Liu Z.Upconversion nanoparticles for photodynamic therapy and other cancer therapeutics [J].Theranostics,2013,3(5):317-330.

[4]Xia L,Kong X G,Liu X M,et al.An upconversion nanoparticle-Zinc phthalocyanine based nanophotosensitizer for photodynamic therapy [J].Biomaterials,2014,35(13):4146-4156.

[5]Liu K, Liu X M, Zeng Q H, et al.Covalently assembled NIR nanoplatform for simultaneous fluorescence imaging and photodynamic therapy of cancer cells [J].ACS Nano,2012,6(5):4054-4062.

[6]Dong B, Xu S, Sun J, et al. Multifunctional NaYF4:Yb3+, Er3+@Ag core/shell nanocomposites: integration of upconversion imaging and photothermal therapy [J].Journal of Materials Chemistry, 2011, 21(17):6193-6200.

[7]Qian L P, Zhou L H, Too H P, et al. Gold decorated NaYF4:Yb, Er/NaYF4/silica(core/shell/shell)upconversion nanoparticles for photothermal destruction of BE(2)-C neuroblastoma cells[J].Journal of Nanoparticle Research, 2011,13(2):499-510.

[8]Yan B, Boyer J C, Branda N R, et al. Near-infrared light-triggered dissociation of block copolymer micelles using upconverting nanoparticles [J].Journal of the American Chemical Society,2011, 133(49):19714-19717.

[9]Dai Y L, Xiao H H, Liu J H, et al. In vivo multimodality imaging and cancer therapy by near-infrared light triggered trans-platinum pro-drug-conjugated upconversion nanoparticles[J].Journal of the American Chemical Society,2013,135(50):18920-18929.

[10]Xiao Q F, Zheng X P, Bu W B, et al. A core/satellite multifunctional nanotheranostic for in vivo imaging and tumor eradication by radiation/photothermal synergistic therapy [J]. Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(35):13041-13048.

[11]Wang Y H, Wang H G, Liu D P, et al. Graphene oxide covalently grafted upconversion nanoparticles for combined NIR mediated imaging and photothermal/photodynamic cancer therapy[J].Biomaterials, 2013,34(31):7715-7724.

Application of Upconversion Nanoparticle for Tumor Therapy

PANYong-song,DINGJie

(Material Science & Engineering, Anhui University of Science and Technology, Anhui Huainan 232001, China)

In recent years, rare earth upconversion nano-materials have shown a great prospect in cancer treatment. The current status of the application of rare earth upconversion nano-materials for cancer therapy was reviewed. The therapy strategies for cancer treatment such as photodynamic therapy (PDT), photothermal therapy (PTT), chemical therapy and combination therapy based on rare earth upconversion nano-materials were investigated.

upconversion nanoparticle; cancer therapy; photodynamic therapy; photothermal therapy

潘育松(1972-)，男，博士，教授，主要從事生物材料研究,本文是作者在武漢大學訪學期間的科研成果。

TB34

A

1001-9677(2016)012-0033-02