放射性肺纖維化防治進展*

趙利強　劉麗坤

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【碩博論壇】

放射性肺纖維化防治進展*

趙利強1劉麗坤2

隨著近幾年我國食管癌、乳腺癌，尤其肺癌等胸部惡性腫瘤發病率的不斷上升，胸部放療造成的放射性肺纖維化并發癥因其發生上的必然性、發展過程的隱蔽性和結局的嚴重性而日益受到重視。為減輕放射性肺纖維化給患者帶來的痛苦，國內外科研、臨床人員圍繞其發生機制、預防、治療做了大量研究，但是結果均不令人滿意。中醫藥防治放射性肺纖維化的研究為這一領域開拓了廣闊的前景。

放射性肺纖維化；防治；中醫藥

2014年2月由世界衛生組織發布的《世界癌癥報告》指出，肺癌、乳腺癌、食管癌等胸部腫瘤發病率近年持續攀升，這一現狀使得胸部放療的重要性更加凸顯。盡管放療技術水平在不斷提高，但是始終伴隨胸部放療的主要不良反應[1]。前者多出現在放療后 1～3個月，且有一定的自限性。對重癥患者進行及時的干預，如立即停止放療、適量使用糖皮質激素、積極防治感染、氧療等對癥支持措施，基本可以將其消除。后者為放射性肺損傷的慢性階段。其病理改變在胸部放療伊始已經悄然緩慢發生，本質是組織遭受放射線損傷后的修復反應，以保護組織器官的相對完整性。當損傷較大或反復損傷超出了損傷區域周圍實質細胞的再生能力時，間質纖維結締組織(細胞外基質)將大量增生對缺損組織進行修復，即發生纖維化的病理改變，增生的纖維結締組織雖然修復了形態缺損，但不具有原器官的結構和功能。這種病理改變在放療結束后數月仍在持續發展，并且一旦形成即難以逆轉，臨床上伴或不伴早期的放射性肺炎表現，肺的潛在呼吸代償儲備功能不斷被消耗，待部分患者于放療結束 3～6 個月甚至更長時間以后出現呼吸困難等臨床表現時，殘存肺功能已不能滿足生理需求[2]。如果病情繼續進展或伴發其他肺部疾患，病重患者將難以避免死亡結局。放射性肺纖維化具有發生上的必然性、發展過程的隱蔽性和結局的嚴重性，引起人們對積極研究、防治這一胸部放療主要不良反應的重視，統計近10年來關于防治放射性肺纖維化的研究文獻數量，呈明顯上升趨勢。但時至今日，對于放射性肺損傷急慢性過程詳細發生機制的研究尚無最終定論。此外，對于放射性肺纖維化的臨床防治措施研究也未獲得理想的成果。值得一提的是，中醫藥在放射性肺纖維化的防治研究中顯示出日益明顯的效應[3]。

目前，對于放射性肺纖維化的確切發生機制尚無定論。比較有影響的學說隨著對生物體微觀探索的不斷深入，經歷了3個層次，包括：①組織細胞學說，如：淋巴管受累學說、肺泡上皮細胞損傷學說、肺血管內皮細胞損傷學、肺泡巨噬細胞學說。②生物因子學說，如：細胞生長因子學說、自由基產生過多學說、免疫反應學說[4]。③基因學說[5]。每種學說均以相應的實驗研究為依據，卻都不免以偏概全。目前比較一致的觀點是，正常肺組織對放射線的反應是一個動態而又連續的復雜過程。 電離輻射造成的肺組織損傷不是單一靶細胞損傷的結果， 而是一個由多種細胞(主要是肺泡上皮細胞，血管內皮細胞，巨噬細胞和成纖維細胞等多種肺內效應細胞)完成、間質損傷信息傳遞、啟動多種細胞因子瀑布效應參與、多種細胞因子調控的過程[6]，尤其是促纖維細胞生長因子TGF-β，TGF-β被公認為所有纖維化相關疾病中最重要的致纖維化因子[7]。TGF- β主要由淋巴細胞、單核細胞及受電離輻射損傷的肺實質細胞合成，是至今發現的最強的細胞外基質沉積促進劑,它可作用于多個環節,刺激各種細胞外基質成分的合成和沉積,包括上調細胞外基質成分的轉錄、翻譯和翻譯后步驟,促進基質蛋白和受體的產生,減少基質降解酶(如:基質金屬蛋白酶MMPS)以及增加降解抑制劑的合成。同時，它還可抑制蛋白水解酶的產生,使細胞外基質沉積進一步增加，其水平升高已被視為放射性肺損傷的標志[8]。

由于放射性肺纖維化一旦形成即難以逆轉，所以在上述諸多關于放射性肺纖維化發生機制的學說指導下，多種藥物或方法被試用于預防這種難治性疾病的發生，其中不少品種在動物實驗室都被觀察到有明顯的效果。首先是一些細胞因子。研究發現：IFN能抑制多種促炎性或促纖維化細胞因子的表達，降低放射性纖維化的發生率[9]?？扇苄院琓GF-β Ⅱ型受體抗體基因的人重組腺病毒使實驗組放射性肺纖維化的程度顯著低于對照組[10]。其次是化學藥物。已酮可可堿(PTX)可抑制PDGF介導的成纖維細胞的增生而抗放射性肺纖維化[11]。ACEI可以通過干預被照射組織中膠原基質和肥大細胞的生成和降解過程而抗放射性纖維化[12]。具有類似效果的實驗研究化學藥物還有還原性谷胱甘肽、鹽酸氨溴索、維甲酸、秋水仙堿等十余種。此外，近年來放射性肺纖維化相關基因多態性的發現[13]以及對骨髓間充質干細胞(MSCs) 的研究[14]為應用基因治療藥物及干細胞治療打開應用前景。

但目前實際應用于臨床的現代藥物只有以下3種：一是糖皮質激素。幾十年來， 在沒有對照試驗的情況下被認為是治療肺纖維化的關鍵藥物，因此，臨床上對糖皮質激素的治療效果仍存有爭議[13]。一般推薦予以甲基強的松龍 20～40 mg/d 或相當劑量的其他糖皮質激素治療，待患者癥狀改善后逐步減量?？偗煶掏ǔ?3～6 周。但是由于腎上腺皮質激素不良反應較多，故不宜作長期用藥[14]。二是氨磷汀。 氨磷汀(amifostine)是目前研究最為透徹應用最為廣泛的細胞保護劑[15]?？梢杂行Ы档图毙云诜派湫苑卫w維化的發生率、 減輕病變程度, 這在動物[16]及人體試驗中[17]已得到充分證實，且對放化療的抗腫瘤效應沒有明顯影響, 但是對慢性(>3月)放射性肺纖維化影響的觀察尚未見報道。三是吡非尼酮。此藥因為在和安慰劑雙盲對照的臨床Ⅲ期試驗[18]中被證明可以顯著減緩肺纖維化患者肺活量的下降， 并增加無進展生存期而于2011年上市，但僅限用于西歐數國。

中醫藥是一個偉大的寶庫。長期以來，為了彌補西醫藥的不足，中醫藥在防治放射性肺纖維化方面的研究多有成效。從癥候上來說，放射性肺纖維化屬中醫學“肺痿”“肺痹”范疇，分析病因病機則認為，放射線是熱毒之邪, 有易損肺陰、易傷肺絡的致病特點，于是熱灼陰虧、血熱搏結即為放射性肺纖維化的基本病機，陰虛肺熱血瘀則為本病的主證。至于后期嚴重者則可因陰血虧耗不能化氣而兼見氣虛。以上理論早已成為共識。在此理論指導下，分別從養陰、清肺、活血、益氣的角度，或同時從其中多角度進行防治放射性肺纖維化的研究層出不窮。如：麥門冬湯對放射性肺損傷大鼠肺組織TGF-β表達的影響、對大鼠放射性肺損傷的預防作用研究[19，20]；銀翹溫膽湯干預大鼠放射性肺纖維化的初步實驗研究[21]；當歸抗放射性肺纖維化的實驗研究[22]；黃芪防治肺纖維化的研究現狀[23]；化纖方中藥制劑(主要成分：丹參、川芎、水蛭、魚腥草、瓜蔞皮、黃芪、沙參、麥冬等)防治肺放射損傷的臨床研究[24]；潤肺湯(主要成分：生石膏、沙參、桃仁等)對肺癌患者放射性肺炎及放射性肺纖維化的影響[25]等。這些研究所涉及的藥物均為臨床容易獲取的常用藥，有些已是多年使用的制劑，安全低毒，研究結果不僅被部分現代醫學發現的微觀機制所印證，更在與臨床常規西醫藥療法的比較中獲得肯定。借助這一整體優勢，通過設計科學的實驗研究篩選高效的處方，經規范的臨床試驗驗證后必將獲得顯著的社會效益。

[1]曹小飛，陳龍華，劉國龍.大鼠放射性肺損傷模型的動態病理學觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2010,17(11):818-822.

[2]Rubin.P.John.C.Williams.Jetal. A Perpetual cascade of cytokines postiadiation leads to pulmonary fibrosis[J].Int.J.Radiat Oncol BiolPhys，1995，33(1):992-1991.

[3]CAI H B, LUO R C. Prevention and therapy of radiation-induced pulmonary injury with traditional Chinese medicine[J]. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao, 2003,23(9):958-960.

[4]李鳳玉, 劉秀芳, 張建宇. 放射性肺損傷發生機制的研究進展[J]. 現代腫瘤醫學， 2009，17(3)：576-579.

[5]王芳, 侯春梅, 袁順宗,等. 放射性肺損傷機制與防治新進展[J]. 軍事醫學科學院院刊， 2009，33(3)：272-274.

[6]Rubin P, Finkelstein J, Shapiro D. Moecular biologymechanisms in the radiation induction of pulmonary injury syndromes: interrelationship between the alveolar macrophage and the septal fibroblast[J]. Int J RadiatOncolBiolPhys, 1992, 24(1): 93-101.

[7]WillisBC，Borok Z.TGF-β-induced EMT：mechanisms and implications for fibrotic lung disease[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2007，293(3)：525.

[8]唐求,王鵬,胡紹. 放射性肺炎的發生機制及其應對 [J ].臨床肺科雜志, 2005, 10(5): 634-636.

[9]Neta AR,Oappenheim J J, Douches SD. Interdependence of the radio protective effccts of human recombinant interleukin alpha,tumor necrosis factor alpha, granu- locyte colony-stimulating factor, and murine recombinant granulocyte mactophage colony-stimulating factor [J].J Immunnol,1988,140(1):108-110.

[10]Rabbani ZA, Anscher MS, Zhang X,etal.SolubleTGFbeta typeⅡreceptor genetherapy amelicrates acute radiation-induced pulmonary injury in rats [J]. Int J Radiation Onol BiolPhys, 2003,57(2):563-572.

[11]Rubea CE, Wilferta F, Danielab U, etal. Melaton in a meliorates ionizing radiation-induced oxidative organd amageinrats [J].Life Sci,2003,74(5):563-572.

[12]Ward WF, Moheni A, Tsao CH, etal. Captopri lreduces collagen and mast cell accumulation in irradiated rat lung[J].Int J Radiat Oncol BiolPhys, 1990, 19(6): 1405-1409.

[13]袁雅冬，張穎，孫長虹. 血管緊張素轉化酶及基質金屬蛋白酶-1基因多態性與特發性肺纖維化的相關性[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36(1)：38-43.

[14]ROJAS M, XU J, WOODS C R, etal. Bone marrow -derived mesenchymal stem cells in repair of the in jured lung [J]. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology,2005, 33(2): 145-152.

[13]Bouros D Antoniou K M.Current and future therapeutic approaches in idiopathic pulmonary fibrosis [J]. Eur Respir J，2005，26(4)：693.[14]Vasic L,Durdevic P.Radiation-induced lung damage-etiopathogenesis,clinical features,imaging findings and treatment[J].Med Pregl.2012,65(7-8):319-325.

[15]H ENSLEY M L, H AGE RT Y K L, KEWALRAMANI T, etal. American soci- ety of clinical oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants[J]. J Cl in Oncol, 2009, 27(1): 127 -145.

[16]UZAL C, DURMUS - ALTUNG, CALOG LUM, etal. The protective effect of amifostine on radiation -induced acute pulmonary toxicity: detection by (99m) Tc-DTPA transalveolar clearances[J]. International Journal of Radiation Oncology, Biology,Physics, 2004, 60(2): 564-569.

[17]KOMAKI R, LEE J S, MILAS L, etal. Effects of amifostine on acute toxicity from concurrent chemotherapy and radio -therapy for inoperable non -small cell lung cancer: report of arandomized comparative trial [J]. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 2004, 58(5): 1369 -1377.

[18]Taniguchi H Ebina M Kondoh Y，etal. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respir J， 2010， 35(4)： 821.

[19]劉建軍，康國強，白秀麗，等. 麥門冬湯對放射性肺損傷大鼠肺組織 TGF-β、TNF-α表達的影響[J].光明中醫，2012，27(4): 677- 680.

[20]劉建軍，康國強，白秀麗，等.麥門冬湯對大鼠放射性肺損傷的預防作用研究[J]. 河北中醫， 2012， 34(4): 595- 597.

[21]陳連生，楊光華，付尚志，等.銀翹溫膽湯干預大鼠放射性肺纖維化的初步實驗研究[J].臨床軍醫雜志，2012,40(6):1287-1289.

[22]鐘亞華,韓光,周云峰,等. 當歸抗放射性肺纖維化的實驗研究[J]. 中華預防醫學雜志, 2007, 41(2): 105-109.

[23]欒增強，曹文富.黃芪防治肺纖維化的研究現狀[J].中國實驗方劑學雜志，2011,17(7):275-277.

[24]費雁，孔慶志，張麗娟.化纖方中藥制劑防治肺放射損傷的臨床研究[J].遼寧中醫雜志，2008,35(2):225-226.

[25]梅曉雷.潤肺湯對肺癌患者放射性肺炎及放射性肺纖維化的影響[J].中醫學報，2014,29(2):177-179.

Progress on Prevention and Treatment of Radiation Pulmonary Fibrosis

ZHAO Liqiang1LIU Likun2

(1.Grade 2013 Graduate, Shanxi Institute of Traditional Chinese Medicine, Shanxi, Taiyuan 030012, China;2.Department of Oncology, Shanxi Province Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanxi, Taiyuan 030012, China)

In recent years, radiation pulmonary fibrosis by thoracic radiotherapy is being paid more attention with the rising incidence of thoracic cancer such as esophageal cancer, breast cancer and particularly lung cancer, for its inevitability of taking place, concealment of development and severe result. In order to alleviate the pain of radiation-induced lung fibrosis in patients, scientific researchers and doctors at home or abroad have done a lot of studies for its mechanisms, prevention and treatment, however, the results were all unsatisfactory. Study on prevention and treatment of radiation-induced lung fibrosis with traditional Chinese Medicine has opened up broad prospects for this area and treatment.

Radiation pulmonary fibrosis; Prevention and treatment; Traditional Chinese medicine

山西省科技攻關計劃項目(No.20130313017-8)

1.山西省中醫藥研究院碩士研究生2013級(太原 030012)；2.山西省中醫院腫瘤科(太原 030012)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.18.021

1003-8914(2016)-18-2650-03

(本文校對：劉言言2016-3-7)