轉化生長因子β1對肺間質纖維化發病機制的影響

鄭晶晶 顧玉海

轉化生長因子β1對肺間質纖維化發病機制的影響

鄭晶晶 顧玉海

肺纖維化發病機制目前多不明確，但轉化生長因子β（TGF-β）是與肺纖維化關系較為密切的細胞因子，而TGF-β1又是重中之重。通過研究TGF-β1的信號傳導[TGF-β1／Smad信號轉導途徑、TGF-β1活化PI3K/Akt信號通路、TGF-β1的MAPK信號傳導途徑、核轉錄因子（NF-κB）通路等]以及TGF-β1的信號傳導在肺纖維化中的影響來探究TGF-β1對肺纖維化發病的影響，抑制TGF-β1對成纖維細胞的刺激作用。希望以TGF-β1為靶點通過阻斷其對肺纖維化發病的影響來尋找對肺間質纖維化的治療新途徑。

肺纖維化；轉化生長因子β1；發病機制

肺間質纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是肺組織的組織結構破壞及伴隨的間質細胞增生和異常膠原沉積的組織修復過程。成纖維細胞在其發病機制起著重要的促進作用，主要通過細胞轉型或過度增殖直接參與PF或通過上皮細胞及一些炎癥細胞間接啟動PF[1]。而轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1)則能夠啟動上述過程，故在促進肺成纖維細胞的上述過程中成為扳機點，決定PF的方向[2]。本文對TGF-β1在肺間質纖維化病程中的主要作用機制作一總結，為肺間質纖維化的治療開辟新途徑。

1 TGF-β1

TGF-β為一超級家族，能夠調節細胞生長及分化，分為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3和TGF-β1β24個類型[3]。TGF-β1由肺泡巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞等多種細胞分泌。它作用于多個環節，通過刺激各種細胞外基質的合成、沉積及抑制細胞外基質蛋白質的降解兩個方面，最終促使肺間質膠原的沉積，此外TGF-β1是刺激Ⅰ、Ⅲ型膠原轉錄的主要細胞因子。

2 肺纖維化的發病機制

病理特點主要為早期的炎癥刺激破壞組織結構以及隨后的成纖維細胞異常增殖、轉型和細胞外基質過度沉積，這一過程致使正常的肺組織結構被替代。誘導肺纖維化的因素各異，如病原微生物、藥物、化學物質、小顆粒等。西醫認為細胞因子網絡系統相互作用，炎性細胞浸潤，腎素-血管緊張素系統的調節，氧化、抗氧化失衡等是肺纖維化主要的發病機制；而中醫認為六淫之邪是肺萎的主要病因，痰飲、瘀血、邪毒既是肺纖維化主要的病理產物，也是病情加重的主要因素。本研究僅就西醫方面的研究作一總結。

2.1 免疫學與纖維化 近來研究已顯示，機體內存在損傷-炎癥-修復過程，當任意兩者間因受外界影響造成平衡紊亂時，該處組織即可引起纖維化的發生[4]。在此過程中，炎癥可刺激炎性細胞活化，而活化的細胞可產成大量細胞外基質(ECM)形成肺纖維化；同時胞內產生的趨化細胞因子促使巨噬細胞在內的炎性細胞移向炎癥部位，而巨噬細胞可產生包括TGF-β和白細胞介素1（IL-1）在內的多種細胞因子[5]，并促進纖維原細胞的增殖與轉化，進而產生更多的ECM并沉積。機體正常修復的生理過程轉變為基質過度沉積病理性變，導致間質纖維化的發生。

2.2 細胞因子與纖維化 TGF-β被認為是最重要的致肺纖維化細胞因子，Goodwin等[6]研究發現，在正常肺組織TGF-β處于非活性狀態。而當肺上皮細胞受損時，隨著整合素分泌量增加，TGF-β活性升高和表達量也增加。

2.3 其他 結締組織生長因子可能激活并啟動TGF-β1的轉導過程[7]，有試驗證明作為TGF-β1的下游效應介質結締組織生長因子(CTGF)可促進上皮細胞的表達，因此在纖維化過程中有著至關重要的影響。

2.3.1 TGF-β1促進ECM合成 促進如膠原蛋白、粘連蛋白等ECM的表達并抑制其降解，動物體內局部注射TGF-β可促使傷口愈合和典型肉芽組織形成，而ECM是肺纖維化形成的重要因素之一；另一方面，還可以上調基質的基因轉錄及翻譯，從而也影響肺纖維化的發生。

2.3.2 TGF-β1促進內皮細胞向間質細胞轉化 內皮細胞在TGF-β1作用下，可轉化為間質細胞，并有明顯的濃度依賴性[8]。氣道上皮細胞在TGF-β1的作用下，I型膠原和內源性的TGF-β1的釋放顯著增加，并且細胞的actin重組使細胞形態發生變化，表明支氣管上皮細胞在TGF-β1的刺激下，可以發生上皮間質轉化（EMT）轉化為成纖維細胞／肌纖維母細胞，引起氣道的纖維化[9]。在體外培養實驗中TGF-β1能夠誘導肺泡上皮細胞轉化為間質細胞[10]。

2.3.3 TGF-β1促進成纖維細胞的生長 TGF-β1、TGF-β2促進人成纖維細胞IL-6的產生，其機制可能是通過對IL-6基因轉錄的調節。

3 TGF-β1對肺纖維化的影響

TGF-β1在肺纖維化的早期肺泡巨噬細胞內過度表達，而在肺泡上皮細胞卻未表達，故由肺泡巨噬細胞釋放的具有生物活性的TGF-β1是導致肺纖維化的關鍵因素[11]。

TGF-β1與其他因子相互作用：基質金屬蛋白酶12（MMP-12）在TGF-β1誘導的炎癥、纖維化、凋亡中起重要作用，誘導MMP-12分泌增加；MMP-12缺乏的動物，TGF-β1誘導的肺纖維化明顯減輕[12]。

4 抑制TGF-β1對肺纖維化成纖維細胞的刺激作用

大量實驗證明，TGF-β1對肺纖維化的刺激作用可被抑制或阻斷：不同濃度的IL-7均降低TGF-β1對成纖維細胞的刺激作[13]，TGF-β3拮抗TGF-β1[14]，從而抑制PF的形成，肺纖維化模型大鼠實驗也證明了TGF-β1的促纖維化過程可被核因子-κB抑制劑二硫代氨基甲酸吡咯烷所抑制[15]。

5 TGF-β1的信號轉導途徑在肺纖維化中的影響

Smads蛋白是最近幾年發現參與TGF-β超家族信號在細胞內轉導的一族信號蛋白[16]。TGF-β本身是以無活性的形式存在于細胞內，其表達需借助相對應的信號通路，其中Smads通路是最重要的信號轉導分子，TGF-β1生物學活性的發揮有賴于正常的TGF-β/Smads信號傳導途徑。此外，TGF-β1活化PI3K/Akt信號通路、TGF-β1的絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號傳導途徑、JNK信號轉導途徑、核轉錄因子（NF-кB）通路等也有研究。

5.1 TGF-β1／Smad信號轉導途徑 肺間質纖維化病程中，TGF-β1／Smad信號轉導通路扮演了重要的角色，通過阻斷該通路中的多個位點，減輕或阻止肺間質纖維化進程，其中

LY2157299等小分子抑制物在國內已經應用于I期臨床試驗[17]。

5.2 TGF-β1活化PI3K/Akt信號通路 TGF-β1可以激活P13K信號通路，并且通過該信號通路對細胞增殖、分泌、遷移產生影響，誘導人肺上皮-間質細胞分化[18]。P13K信號通路通過其內部的信號轉導過程分，影響細胞增殖、遷移和粘附等功能，在一定程度上也能夠增加I型膠原蛋白的表達。

5.3 TGF-β1的MAPK信號傳導途徑 TGF-β1的MAPK信號傳導通路與纖維化的發生有密切關系。其中

TGF-β1介導的Smads與ERK通路，通過對成纖維細胞的激活作用、ECM的聚集、促進轉錄因子活化以及對多種炎性因子生成的調控等機制來調節纖維化過程。

5.4 TGF-β1/JNK信號轉導途徑 趙偉等[19]的實驗證明

c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號轉導途徑的異常激活在非糖尿病PF的過程中發揮重要作用。

5.5 核轉錄因子通路 核轉錄因子（NF-кB）是一個轉錄因子蛋白家族。在靜息狀態下，表現出無活性，此時NF-кB抑制蛋白1-кB與之結合；而當1-кB磷酸化，失去和NF-кB結合的能力，NF-кB被激活，通過一系列級聯放大反應，調節基因轉錄，引發炎癥反應[20]。炎癥反應激活肺纖維化，從而證明

NF-кB促進纖維化進程[21]。Fujimoto等[22]向肺纖維化大鼠模型灌胃NF-кB通路抑制劑SP100030，1周后發現炎性因子的分泌量也明顯減少，纖維化程度減輕，肺損傷明顯減輕。故

NF-кB通路與肺纖維化發生有關，可以此為基點抗纖維化治療[23]。

6 小結

隨著工業社會的不斷發展，肺纖維化發病呈持續的上升趨勢，而其治療仍未得到明顯療效。本研究總結TGF-β1的信號傳導和PF的機制，以期通過控制纖維化發展進程從而在其治療領域有所突破。通過阻斷TGF-β1的信號轉導通路，起到治療或延緩疾病進展的作用。因此可以TGF-β1為靶點尋找有效療法或藥物來阻斷或逆轉肺纖維化的發病及進展。

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The pathogenesis of pulmonary fi brosis is still unclear at present，but transforming growth factor β（TGF-β）is related more closely to pulmonary fi brosis and cytokines， and Its member，TGF-β1，is the top priority. By study the signal transduction of TGF-β1，TGF -β1/ Smad signaling pathway, TGF-β1activation PI3K/Akt signal pathway, TGF -β1MAPK signal pathways, Transcription factors and pathways et, the effect of TGF-β1signaling on the pathogenesis of pulmonary fi brosis, to study the effect of TGF-β1on the pathogenesis of pulmonary fi brosis. Hopping to TGF -β1for the targets by blocking its effects on pulmonary fi brosis disease to fi nd new ways of treatment of pulmonary fi brosis.

Pulmonary fi brosis; Transforming growth factor -β1; Pathogenesis

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.7.003

青海 810001 青海大學 （鄭晶晶） 810007 青海省人民醫院呼吸科 （顧玉海）

顧玉海 E-mail:qhguyuhai@163.com