逐瘀豁痰法聯合西醫常規治療新型隱球菌性腦膜炎臨床分析

李昀澤　顧錫鎮　李繼民

(江蘇省中醫院腦病中心，江蘇　南京　210029)

逐瘀豁痰法聯合西醫常規治療新型隱球菌性腦膜炎臨床分析

李昀澤顧錫鎮李繼民1

(江蘇省中醫院腦病中心，江蘇南京210029)

【摘要】目的回顧性分析12例新型隱球菌性腦膜炎的臨床資料，探究逐瘀豁痰法在新型隱球菌性腦膜炎治療中的作用。方法對2011—2014年期間在江蘇省中醫院腦病中心、江蘇省南京市腦科醫院神經內科經臨床和病原學確診的12例新型隱球菌性腦膜炎患者的臨床特征、治療及轉歸進行回顧性分析。結果12例中8例應用逐瘀豁痰法，兩性霉素B聯合氟康唑靜脈滴注，兩性霉素B鞘內注射，后續以氟康唑口服維持治療，臨床統計有效率87.5%。結論新型隱球菌性腦膜炎常隱襲起病，腦脊液細胞學檢查可鑒別診斷，臨床常采用兩性霉素B和氟康唑治療，運用逐瘀豁痰法可有效抑制隱球菌生長，預防藥物不良反應，改善預后。

【關鍵詞】腦膜炎,隱球菌性；中西醫結合療法

新型隱球菌性腦膜炎多見于青壯年，是由新型隱球菌感染腦膜或腦實質所致的中樞神經系統的亞急性或慢性炎性疾病。新型隱球菌性腦膜炎起病隱匿，臨床常見頭痛，惡心，嘔吐，發熱，癲癇發作等癥狀。新型隱球菌屬條件致病菌，以孢子或酵母菌形態被宿主吸入，正常人群感染隱球菌可局限于肺部，處于潛伏或冬眠狀態，激活后入血引起隱球菌器官感染，每年約62.4萬人因為本病死亡[1]。我們回顧性分析確診的新型隱球菌性腦膜炎12例患者，對其臨床表現、輔助檢查、治療等情況進行分析，結果如下。

1資料與方法

1.1一般資料納入2011—2014年江蘇省中醫院腦病中心、江蘇省南京市腦科醫院神經內科收治的12例經病原學確診的新型隱球菌性腦膜炎患者，男10例，女2例；年齡19～61歲，平均(37.33±12.69)歲；有帶狀皰疹史2例，有肺鱗癌放療術后1例，有肝炎病史2例；務農者5例，職員2例，教師1例，無業4例，未見有鴿禽飼養史者。

1.2臨床表現本組病例多為亞急性起病，就診前病程為3 d～4個月。首發癥狀見頭痛12例，發熱8例，體溫波動于37.4～38.5 ℃，惡心嘔吐11例，嘔吐胃內容物，意識障礙4例，表現為意識不清，言語紊亂，躁動不安，反應遲鈍，顱神經損害3例，腦膜刺激征陽性12例。

1.3輔助檢查

1.3.1腦脊液檢查12例腦脊液壓力均升高(300～700 cmH2O)，抗結核抗體、腺苷脫氨酶、γ-干擾素均未見異常，白細胞計數均升高(30～140/μL)，免疫球蛋白G(IgG)升高(38.2～225.0 mg/L)4例，腦脊液蛋白升高(0.41～509 g/L)7例，有核細胞計數(24～130)×106個/L，腦脊液氯離子下降(109.2～118.7 mmol/L)6例，12例腦脊液均查到新型隱球菌(2～500個/μL，伴出芽)。

1周后復查腦脊液，腦脊液蛋白0.41～0.51 g/L，有核細胞計數：(32～112)×106個/L，白細胞計數：25～48/μL，2例腦脊液查到新型隱球菌(3～5個/μL，伴出芽)。

2周及以上復查，1例腦脊液查到新型隱球菌(1個/μL，伴出芽)。

1.3.2影像學檢查12例均行頭顱MR檢查，頭顱MR異常3例，1例表現右側尾狀核腔隙性梗死，雙側基底節區、額顳頂葉腦白質缺血；1例表現左側基底節腔隙性腦梗死，兩側半卵圓中心、放射冠缺血性改變，右頂皮下異常信號；1例增強表現兩側小腦軟腦膜強化伴腦實質內異常信號。胸部CT異常3例，1例表現左下肺病變伴左側肺門增大；1例表現右下肺多發性結節伴小空洞；1例表現為炎癥。

1.4治療方法

1.4.1西醫治療本組4例確診后自動出院[含艾滋病病毒(HIV)抗體陽性3例]，未應用抗真菌治療。其余8例在院期間聯合應用氟康唑(PFIZER PGM，國藥準字J20100009)和兩性霉素B(AmB，華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020284)治療。兩性霉素B首劑5 mg/d靜脈滴注，0.05～0.1 mg加地塞米松(天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020514)鞘內注射，靜脈滴注劑量每日增加5 mg，鞘內注射劑量每3 d增加0.5 mg，至1 mg維持，氟康唑(Flu)200～400 mg/d，每7 d復查腰穿，至腦脊液細胞學正常時，改予氟康唑200 mg口服治療。病程中常規給予降顱壓，促神經修復，保肝，防止腎臟損害，補鉀，預防應激性潰瘍等治療。

1.4.2中醫治療根據患者頭痛、發熱、惡心嘔吐，或兼意識障礙，辨病屬中醫學頭痛、嘔吐范疇，病機為外感邪毒基礎上內蘊濕熱，痰瘀互結，上擾腦絡致經絡失于濡養，癥見顱神經損傷，又因使用組織脫水劑耗竭傷陰，抗真菌藥苦寒敗胃，因此需采用逐瘀豁痰法治療，給予醒腦靜注射液(無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司，國藥準字Z32020563)豁痰開竅，配伍血塞通(昆明制藥集團股份有限公司，國藥準字Z20026438)、丹紅注射液(菏澤步長制藥有限公司，國藥準字Z20026866)逐瘀通絡。

2結果

2.1診斷與鑒別12例中6例曾被誤診，其中1例誤診為結核性腦膜炎，1例誤診為化膿性腦膜炎，2例誤診為病毒性腦膜炎，1例誤診為靜脈竇血栓形成，1例誤診為炎性脫髓鞘腦病。

2.2轉歸情況8例患者經規范足療程治療后隨訪3個月，治愈4例(50.0%)，臨床癥狀消失，腦脊液細胞學檢查未查到新型隱球菌；好轉3例(37.5%)，臨床癥狀消失，查到新型隱球菌<1/μL，不伴出芽。有效率87.5%，治療效果良好。自動出院4例患者均死亡。

3討論

新型隱球菌性腦膜炎在正常人群中的發病率為0.15%，合并HIV病毒感染者發病率可高達5%～30%[2-3]，多隱襲起病，臨床表現、血常規、影像學檢查常無特異性表現，易與結核性腦膜炎、病毒性腦膜炎等38種其他疾病相混淆[4]。因新型隱球菌可經蛛網膜和血管周圍的組織侵入腦實質形成肉芽腫，傳統腦脊液墨汁染色或培養發現隱球菌陽性率僅為42.86%[5]，且受墨汁質量、觀察細致程度等影響。腦脊液細胞學檢查因病原體收集集中、莢膜難以染色易辨別等因素，檢出率達84%～100%，臨床實用性高，可作為鑒別診斷主要方法。艾滋病等免疫缺陷病，長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑、癌癥化療術后也可協助診斷本病，但不可作為確診依據[6]。

新型隱球菌毒力因子為莢膜多糖和黑色素，可逃脫宿主免疫、抵抗兩性霉素B等作用于細胞壁藥物的破壞，黑色素合成底物為多巴胺，在大腦中含量較高，且腦脊液中缺乏抗體及補體激活系統，因此隱球菌極易侵犯中樞神經系統，可通過單核細胞吞噬作用以“木馬機制”穿越血腦屏障。目前治療藥物主要有兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑，兩性霉素B脂質體可選用。Perfect J R主張聯合用藥，防止耐藥性生成[7]。

兩性霉素B為最常用的多烯類抗真菌藥，可結合真菌細胞膜上的麥角固醇，使細胞表面形成孔洞，增加膜對K+、核苷酸、氨基酸的通透性，消滅真菌，但該藥不易透過血腦屏障，靜脈滴注時腦脊液中藥濃度僅為血藥濃度的2%～3%，血腦屏障的損傷也并不能影響腦脊液中藥物濃度。采用鞘內注射AmB 2次/周，控制有效。Flu可抑制真菌的細胞色素而損傷細胞膜，影響細胞穩定性，易通過血腦屏障，抗菌活性為AmB的10～100倍。兩藥配合使用，不良反應主要包括肝腎毒性、電解質紊亂及注射區域疼痛等，糖皮質激素可減輕不良反應，控制癥狀，但會加重低血鉀。

運用逐瘀豁痰法，使用醒腦靜注射液配伍血塞通、丹紅注射液聯合西藥治療新型隱球菌性腦膜炎，顯著改善疾病預后。醒腦靜注射液為傳統方藥安宮牛黃丸改制，主要成分包括麝香、冰片、郁金、梔子，具有醒腦開竅、清熱解毒等作用。臨床應用中醒腦靜可透過血腦屏障，誘導內皮型一氧化氮合酶提高血腦屏障生理性通透性，抑制N-甲基D-天冬氨酸受體數量減輕腦損傷，抑制誘導型一氧化氮合酶表達減輕腦水腫[8]。血塞通注射液主要成分為三七總皂苷，可穩定血腦屏障，可降低腦血管阻力，其中單體人參皂苷Rb1可發揮鎮靜、鎮痛作用，并通過提高肝組織及血清超氧化物歧化酶含量修復肝臟損傷。丹紅注射液可降低腦毛細血管通透性，其中所含隱丹參酮、丹參酮ⅡB等成分也有較強的抑菌作用。

以上可看出，逐瘀豁痰法能協同增效西藥作用，緩解臨床癥狀，預防藥物不良反應，提高患者生活質量，是治療新型隱球菌性腦膜炎有效方法，值得臨床推廣應用。

參考文獻

[1]郭秀軍,廖萬清.新生隱球菌的致病機制和宿主的防御反應研究進展[J].醫學綜述,2003，9(6):346-348.

[2]Singh N,Perfect J R.Immune reconstitution syndrome associated with opportunistic mycoses[J].The Lancet infectious diseases,2007,7(6): 395-401.

[3]姚能云,徐平,周海武.新型隱球菌腦膜炎的臨床研究進展[J].臨床神經病學雜志,2008,21(2):155-156.

[4]譚愛蓮,歐陽珊.中樞神經系統新型隱球菌病[J].中華神經精神科雜志,1993,26(4):241-243.

[5]Breton G,Seilhean D,Chérin P,et al.Paradoxical intracranial cryptococcoma in a human immunodeficiency virus-infected man being treated with combination antiretroviral therapy[J].The American journal of medicine,2002,113(2):155-157.

[6]Hu G,Wang J,Choi J,et al.Variation in chromosome copy number influences the virulence of Cryptococcus neoformans and occurs in isolates from AIDS patients[J].BMC genomics,2011,12(1):526.

[7]Perfect J R,Dismukes W E,Dromer F,et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clinical Infectious Diseases,2010,50(3):291-322.

[8]趙保勝,劉啟德.冰片促血腦屏障開放與病理性開放的比較[J].中藥新藥與臨床藥理,2002,13(5):287-288.

(本文編輯：董軍杰)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.04.021

作者簡介：李昀澤(1990—)，男，住院醫師，碩士。從事神經系統疾病方面的研究。

【中圖分類號】R515.202.5;R519;R519.4;R522.058

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-2619(2016)04-0551-03

(收稿日期：2014-08-06)

1江蘇省南京市腦科醫院神經內科，江蘇南京210029