百樂眠膠囊治療睡眠障礙療效與安全性的系統評價

趙 歡，楊東東，寧金麗，李婭迪（1.成都中醫藥大學附屬醫院神經內科，成都 61007；.成都中醫藥大學臨床醫學院，成都 61007）

百樂眠膠囊治療睡眠障礙療效與安全性的系統評價

趙 歡1＊，楊東東1#，寧金麗2，李婭迪2（1.成都中醫藥大學附屬醫院神經內科，成都 610072；2.成都中醫藥大學臨床醫學院，成都 610072）

目的：系統評價百樂眠膠囊治療睡眠障礙的療效與安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫和中文科技期刊數據庫，收集單獨或聯合使用百樂眠膠囊（試驗組）對比其他藥物（對照組）治療睡眠障礙的隨機對照試驗（RCT），提取納入研究的特征信息并按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0評價質量后，采用Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。結果：共納入15項RCT，合計1 288例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[OR＝3.45，95%CI（2.52，4.71），P＜0.001]顯著高于對照組，匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分[MD＝－1.92，95%CI（－2.41，－1.44），P＜0.001]和不良反應發生率[OR＝0.16，95%CI（0.08，0.33），P＜0.001]均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。結論：百樂眠膠囊治療睡眠障礙療效較好，可以顯著降低患者PSQI評分，安全性亦較好。

睡眠障礙；百樂眠膠囊；療效；安全性；Meta分析

睡眠障礙（Sleep disorder）系指睡眠-覺醒過程中表現出來的各種功能障礙，睡眠質量下降是患者常見的主訴[1]。長期睡眠障礙會嚴重威脅人體健康，對生活和工作產生不利影響，甚至會造成嚴重的事故[2]。目前，西藥治療睡眠障礙易使患者產生一定的依賴性，停藥后存在戒斷反應。中藥治療睡眠障礙不會產生成癮性和依賴性，因此對睡眠障礙患者選擇中藥辨證施治是一種較好的方法[1]。百樂眠膠囊是由百合、刺五加、首烏藤、合歡皮、珍珠母、石膏、酸棗仁等15味藥材組成的中藥制劑，功效為滋陰清熱、養心安神，適用于入睡困難、多夢易醒、睡后不眠等。本研究收集了單獨或聯合使用百樂眠膠囊對比其他藥物治療睡眠障礙的相關臨床試驗，采用Meta分析的方法系統評價了百樂眠膠囊治療睡眠障礙的臨床療效與安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）或有“隨機”字樣而未說明具體隨機方法的臨床對照試驗，無論是否使用盲法。語種限定為中文。

1.1.2 研究對象 所有患者中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中對失眠的診斷標準，西醫診斷符合《睡眠障礙國際分類（ICSD-3）》中對睡眠障礙的診斷標準[3-4]。患者年齡、性別、種族、來源及疾病嚴重程度不限。

1.1.3 干預措施 參考《中國成人失眠診斷與治療指南》[5]，試驗組患者給予百樂眠膠囊單用或聯合苯二氮類受體激動藥、褪黑素受體激動藥和具有催眠效果的抗抑郁藥物治療，對照組患者給予其他藥物治療。

1.1.4 結局指標及療效判定標準 結局指標：Ⅲ總有效率；Ⅲ匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分；Ⅲ不良反應發生率。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中治療失眠癥的療效判定標準評價療效。臨床痊愈：睡眠時間恢復正常或增至6小時以上，睡眠深沉，醒后精力充沛；顯效：睡眠時間增加3小時以上，睡眠深度增加；有效：睡眠時間增加不足3小時，癥狀減輕；無效：失眠無明顯改善或加重。總有效率＝臨床痊愈率+顯效率+有效率。

1.1.5 排除標準 試驗設計有明顯錯誤或缺陷的研究；缺乏資料且經查詢后仍不能獲取完整資料的研究；未進行組間均衡性比較的研究；無明確排除標準或排除標準不全面的研究；動物實驗。

1.2 檢索策略

以“百樂眠膠囊”“失眠”“睡眠障礙”“臨床研究”為中文檢索詞，計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫和中文科技期刊數據庫（VIP），同時手工檢索納入研究文獻采用的參考文獻以及《中國中西醫結合雜志》《中醫雜志》等10余種中醫藥雜志。文獻檢索時限為各數據庫建庫起至2016年3月。

1.3 資料提取與質量評價

由兩位研究員獨立閱讀文獻，根據納入與排除標準篩選文獻、提取數據，通過交叉核對、討論或與第三位研究員協商解決可能的分歧。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的評價標準進行質量評價：（1）具體隨機分配方法；（2）分配方案是否隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結果數據的完整性；（5）是否選擇性報告研究結果；（6）其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風險，回答“否”表明存在高偏倚風險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風險。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。首先進行各研究結果間的異質性檢驗（檢驗水準α＝0.05）。若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。同時，根據異質性產生原因進行亞組分析。對潛在發表偏倚采用倒漏斗圖分析。連續變量以標準差（MD）作為測量指標，分類變量以比值比（OR）作為測量指標，兩者均以95%置信區間（CI）表示。若異質性過大，則僅進行描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，共檢出文獻676篇，剔除重復文獻169篇，通過閱讀題目、摘要去除46篇，再根據納入與排除標準去除18篇，最終納入15篇（項）研究[1-15]，合計1 288例患者。納入的15項研究均對兩組患者的年齡、性別、體質量指數等信息進行了統計學處理，結果差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

15項研究均為RCT，所有研究兩組基線資料均具有可比性[1-15]；13項研究只提及“隨機”等字樣，具體分組方法不清楚[1-3，5，7-15]；15項研究均未描述分配方案隱藏和盲法，1項研究報道了失訪，但未描述失訪原因[1]。納入研究質量評價結果見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 13項研究報道了總有效率[2-12，14-15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.12，I2＝32%），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝3.45，95% CI（2.52，4.71），P＜0.001]。

2.3.2 PSQI評分 5項研究報道了PSQI評分[2，5，7，9，13]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝87%），采用隨機效應模型合并效應量分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者PSQI評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD＝－1.92，95%CI（－2.41，－1.44），P＜0.001]。按照試驗組患者單獨使用百樂眠膠囊或聯合其他藥物分為2個亞組進行分析。結果顯示，百樂眠膠囊單獨使用或聯合其他藥物治療均可顯著降低患者的PSQI評分，差異均有統計學意義[單獨使用百樂眠膠囊：MD＝－1.03，95%CI（－1.64，－0.42），P＝0.001；聯合其他藥物：MD＝－3.41，95%CI（－4.20，－2.62），P＜0.001]。

2.3.3 不良反應發生率 7項研究報道了不良反應的發生率[1，5，7-9，13-14]，各研究間無統計學異質性（P＝0.69，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR＝0.16，95%CI（0.08，0.33），P＜0.001]。

2.4 發表偏倚分析

選取總有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可知，各研究散點呈不對稱分布，表明可能存在發表偏倚。

2.5 敏感性分析

PSQI評分的Meta分析結果顯示，各研究間異質性過大，故去除2篇[2，13]存在明顯異質性的研究，再次行Meta分析。各研究間無統計學異質性（P＝0.46，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者PSQI評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD＝－1.84，95%CI（－2.53，－1.15），P＜0.001]。

圖1 偏倚風險條形圖Fig 1 Bar graph of bias risk

圖2 偏倚風險總圖Fig 2 Summary of bias risk

圖3 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

圖4 兩組患者PSQI評分的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PSQI score in 2 groups

圖5 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse reactions in 2 groups

圖6 總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of total effective rate

3 討論

百樂眠膠囊具有滋陰清熱、養心安神的作用，可以改善患者的失眠，其中百合、刺五加為君藥，具有滋陰清熱、養心安神、益氣健脾、補益肝腎的作用；首烏藤、合歡皮、珍珠母、生石膏、酸棗仁、茯苓、遠志為臣藥，協助君藥，可增強寧心安神之力。藥理學研究表明，百樂眠膠囊具有一定的鎮定作用，能協助戊巴比妥鈉的中樞抑制作用，延長睡眠時間，并且具有協同催眠作用和較弱的抗驚厥作用[3]。

圖7 去除異質性后兩組患者PSQI評分的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of PSQI score in 2 groups after removal of heterogeneity

本次系統評價共納入15項RCT，合計1 288例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，PSQI評分顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這說明單獨或聯合使用百樂眠膠囊治療睡眠障礙的療效均較好，可以顯著降低患者PSQI評分。安全性方面，試驗組患者不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義，說明百樂眠膠囊治療睡眠障礙的安全性較好，不增加不良反應的發生。另外，剔除2項[2，13]存在明顯異質性研究后的敏感性分析結果顯示，單獨或聯合使用百樂眠膠囊仍能明顯改善患者的睡眠障礙。

本次Meta分析的局限性包括：納入文獻對隨機化的描述不夠清晰，隨機分配方案是否隱藏未描述，部分文獻未采用盲法。此外，納入研究質量不高，結果有夸大試驗組療效的嫌疑，可靠性降低，且納入研究對照組用藥不盡相同，樣本量偏小。因此，所得結論尚需通過設計合理、執行嚴格、隨訪時間充分的隨機、對照、雙盲試驗進一步驗證。

綜上所述，百樂眠膠囊治療睡眠障礙療效較好，可以顯著降低患者PSQI評分，安全性亦較好。

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（編輯：申琳琳）

Efficacy and Safety of Bailemian Capsule in the Treatment of Sleep Disorder：ASystematic Review

ZHAO Huan1，YANG Dongdong1，NING Jinli2，LI Yadi2（1.Dept.of Neurology，Affiliated Hospital of Chengdu University of TCM，Chengdu 610072，China；2.School of Clinical Medicine，Chengdu University of TCM，Chengdu 610072，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of Bailemian capsule in the treatment of sleep disorder，and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from CBM，CJFD，Wanfang Database and VIP Database，clinical trials about alone or combined with Bailemian capsule（test group）versus other medicines（control group）in the treatment of sleep disorder were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 software after data extraction and quality evaluation using cochrane system evaluation manual 5.1.0.RESULTS：Totally 15 RCTs were included，involving 1 288 patients.Results of Meta-analysis showed，the total effective rate[OR＝3.45，95%CI（2.52，4.71），P＜0.001]in test group was significantly higher than control group，pittsburgh sleep quality index（PSQI）score[MD＝－1.92，95%CI（－2.41，－1.44），P＜0.001] and the incidence of adverse reactions[OR＝0.16，95%CI（0.08，0.33），P＜0.001]were significantly lower than control group，with statistical significances.CONCLUSIONS：Bailemian capsule shows good efficacy in the treatment of sleep disorder，it can significantly improve PSQI score with good safety，and does not increase the incidence of adverse reactions.

Sleep disorder；Bailemian capsule；Efficacy；Safety；Meta-analysis

R971

A

1001-0408（2016）36-5107-04

2016-05-08

2016-10-21）

＊醫師。研究方向：中西醫結合治療內分泌系統疾病。電話：028-87783362。E-mail：710122950@qq.com

#通信作者：主任醫師。研究方向：中西醫結合治療神經內科疾病。電話：028-87781325。E-mail：12416681869@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.21