異煙肼聯合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結核的臨床觀察

李艷靜，常占平，王玉華，劉恩利（秦皇島市第三醫院，河北秦皇島 066001）

異煙肼聯合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結核的臨床觀察

李艷靜＊，常占平，王玉華，劉恩利（秦皇島市第三醫院，河北秦皇島 066001）

目的：觀察異煙肼聯合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結核的療效和安全性。方法：108例疑似耐多藥肺結核患者隨機分為對照組（54例）和觀察組（54例）。對照組患者給予對氨基水楊酸異煙肼片0.5 g，口服，每日2次+利福噴丁膠囊0.45 g，口服，每周2次+吡嗪酰胺片1.5 g，口服，每日1次+丙硫異煙胺腸溶片0.2 g，口服，每日3次+硫酸阿米卡星注射液4 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，每日1次，同時給予異煙肼注射液2 ml+硫酸阿米卡星注射液2 ml加入0.9%氯化鈉注射液5 ml中充分混合后霧化吸入，每日2次，均連用18個月；觀察組患者在對照組治療的基礎上給予異煙肼注射液2 ml+硫酸阿米卡星注射液2 ml加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中于支氣管鏡下注藥，注藥完成后于患側方向靜臥60 min，每2周1次，3次為1個療程，共3～5個療程。觀察兩組患者痰菌陰轉情況、病灶吸收情況、空洞閉合情況，治療前后T細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平及不良反應發生情況。結果：治療3、6、18個月后，觀察組患者痰菌陰轉率、病灶總吸收率、空洞閉合率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，CD8+水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：在常規治療的基礎上加用異煙肼聯合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結核，可有效促使痰菌陰轉及病灶吸收，促進免疫功能恢復，且不增加不良反應發生率。

支氣管鏡；異煙肼；阿米卡星；耐多藥肺結核；療效；安全性

肺結核是一種臨床常見的呼吸道慢性傳染病，多由結核桿菌感染引起，積極有效的干預治療是促使病情轉歸的關鍵。但由于部分患者機體耐受力不足、藥物敏感性差等，初治與復治均未獲得理想的治療效果，易延誤最佳治療時機，對預后不利。尤其耐多藥肺結核患者通常具有較低的治愈率和較高的治療難度，病情往往遷延不愈且傳染性較強，對社會危害性較大。如何在確保治療安全性的同時有效改善此類患者臨床療效已成為該領域研究的熱點與難點。為此，在本研究中筆者觀察了異煙肼聯合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結核的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年2月－2014年6月我院收治的108例疑似耐多藥肺結核患者，按隨機數字表法將所有患者分為觀察組（54例）和對照組（54例）。觀察組男性32例，女性22例；年齡20～75歲，平均（47.5±6.2）歲；肺結核病程1～8年，平均（3.0± 0.9）年；患側左肺26例，右肺28例。對照組男性30例，女性24例；年齡20～76歲，平均（47.4±6.0）歲；肺結核病程1～7年，平均（3.1±1.1）年；患側左肺24例，右肺30例。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）經實驗室檢查、影像學檢查確診，且符合《臨床診療指南·結核病分冊》[1]及《呼吸系統影像學》[2]中肺結核的相關診斷標準；（2）符合《介入性呼吸內鏡技術》[3]中的相關治療適應證檢查標準；（3）單側肺結核；（4）初次治療12個月后痰菌涂片檢查為陽性且復治12個月后痰菌涂片檢查仍為陽性；（5）痰培養藥敏檢測結果顯示至少對2種以上抗結核藥物耐藥；（6）影像學檢查可見單一或多發空洞。排除標準：（1）雙側肺結核；（2）年齡＜18歲或年齡＞80歲；（3）過敏體質或有相關治療禁忌證；（4）有精神病史、癲癇史或意識障礙；（5）合并自身免疫性疾病、嚴重器質性病變、凝血功能障礙、嚴重臟器功能障礙或惡性腫瘤；（6）入組前30 d內使用過喹諾酮類藥物；（7）妊娠期或哺乳期婦女。脫落標準：（1）治療過程中死亡、更改治療方案或隨訪期失聯；（2）依從性較差；（3）因嚴重不良反應被迫中止治療。

1.3 治療方法[1]

對照組患者給予對氨基水楊酸異煙肼片（重慶華邦制藥有限公司，規格：0.1 g/片，批準文號：國藥準字H50022019）0.5 g，口服，每日2次+利福噴丁膠囊（上海信誼萬象藥業股份有限公司，規格：0.15 g/粒，批準文號：國藥準字H10940199）0.45 g，口服，每周2次+吡嗪酰胺片（廣東臺城制藥有限公司，規格：0.25 g/片，批準文號：國藥準字H44020947）1.5 g，口服，每日1次+丙硫異煙胺腸溶片（沈陽紅旗制藥有限公司，規格：0.1 g/片，批準文號：國藥準字H21022339）0.2 g，口服，每日3次+硫酸阿米卡星注射液（華中藥業股份有限公司，規格：2 ml∶0.2 g，批準文號：國藥準字H42021497）4 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，每日1次，同時給予異煙肼注射液（天津金耀藥業有限公司，規格：0.1 g∶2 ml，批準文號：國藥準字H12020970）2 ml+硫酸阿米卡星注射液2 ml加入0.9%氯化鈉注射液5 ml中充分混合后霧化吸入，每日2次，均連用18個月。觀察組患者在對照組治療的基礎上給予異煙肼注射液2 ml+硫酸阿米卡星注射液2 ml加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中于支氣管鏡下注藥，注藥完成后于患側方向靜臥60 min，每2周1次，3次為1個療程，共3～5個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 痰菌陰轉情況 痰菌陰轉標準[2]：連續3次以上痰菌涂片或痰菌培養檢查為陰性。

1.4.2 病灶吸收情況[3]顯著吸收：胸部X光片顯示病灶吸收≥50%；吸收：胸部X光片顯示病灶吸收＜50%；穩定：胸部X光片顯示病灶較治療前無變化；惡化：胸部X光片顯示病灶較治療前擴大或播散。總吸收率＝（顯著吸收例數+吸收例數）/總例數×100%。

1.4.3 空洞閉合情況[3]閉合：胸部X光片顯示空洞完全閉合；縮小：胸部X光片顯示空洞較治療前縮小≥50%；穩定：胸部X光片顯示空洞較治療前縮小＜50%或擴大＜50%；增大：胸部X光片顯示空洞較治療前擴大≥50%。

1.4.4 治療前后T細胞亞群水平 包括CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+。采用BD FACSCalibur型流式細胞儀（美國BD公司）檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.4.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

所有患者均完成治療，無患者脫落。

2.1 兩組患者痰菌陰轉率比較

治療3、6、18個月后，觀察組患者痰菌陰轉率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者痰菌陰轉率比較[例（%）]Tab 1 Comparison of the negative conversion rate of sputum bacteria between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組患者病灶總吸收率比較

治療3、6、18個月后，觀察組患者病灶總吸收率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者病灶總吸收率比較[例（%）]Tab 2 Comparison of the absorption rate of lesions between 2 groups[case（%）]

2.3 兩組患者空洞閉合情況比較

治療3、6、18個月后，觀察組患者空洞閉合率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者治療前后T細胞亞群水平比較

治療前，兩組患者T細胞亞群水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，CD8+水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表3 兩組患者空洞閉合情況比較[例（%）]Tab 3 Comparison of void closure between 2 groups[case（%）]

表4 兩組患者治療前后T細胞亞群水平比較（）Tab 4 Comparison of T cell subsets between 2 groups before and after treatment（）

表4 兩組患者治療前后T細胞亞群水平比較（）Tab 4 Comparison of T cell subsets between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05；vs.before treatment，#P＜0.05

組別觀察組CD4+/CD8+1.26±0.08 1.70±0.06＊#1.26±0.09 1.39±0.07＊n 54對照組54時段治療前治療后治療前治療后CD4+，% 0.37±0.11 0.48±0.08＊#0.36±0.12 0.42±0.06＊CD8+，% 0.32±0.05 0.20±0.05＊#0.31±0.05 0.27±0.05＊

2.5 不良反應

觀察組患者出現輕度低血糖2例、輕度咯血4例（均為肺結核空洞較大者），一過性肝功能損傷3例，不良反應發生率為16.67%；對照組患者出現輕度胃腸道不適癥狀2例，低血糖1例，一過性肝功能損傷4例，不良反應發生率為12.96%。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2＝0.375，P＝0.540＞0.05）。兩組均無因嚴重不良反應而中止治療的患者，出現不良反應的患者均經對癥治療后恢復正常。

3 討論

相關研究證實，及時的干預治療對促進肺結核患者病情轉歸具有積極影響[4]。但目前我國仍有30%以上的肺結核患者出現不同程度的耐藥情況[5]，究其原因可能與不規范使用抗菌藥物致機體藥物敏感性降低或治療依從性不佳、體質差等因素相關[6]，現已成為臨床治療的重點和難點。張楠等[7]研究認為，多耐藥肺結核者因病程遷延、病情復雜難治，肺部組織往往破壞嚴重且纖維組織增生較多，由此嚴重影響其正常血運，使得部分肺部組織長期處于缺血、缺氧狀態，對藥物的吸收及藥效的發揮不利。

異煙肼是當前臨床應用較為廣泛的抗結核藥物之一，具有毒副作用小、療效確切、藥價低廉等特點，對結核桿菌有高度的選擇性，能通過抑制分枝菌酸合成來促使致病菌喪失耐酸性及疏水性，以降低其增殖能力，達到抗菌、滅菌的目的。相關藥動學研究表明，該藥進入機體后吸收較快且完全，約60～120 min即可達到血藥濃度峰值[8]，全身分布廣泛，可經較強的滲透力進入結核灶內，是當前臨床治療肺結核的首選藥物。阿米卡星是一種氨基糖苷類抗菌藥物，臨床常用于抑制革蘭氏陰性菌，患者用藥后不易產生耐藥性，能通過作用于結核桿菌核糖體的30S（小亞基）亞單位來阻滯其合成蛋白質的途徑[9]，從而抑制其增殖，達到治療目的。該藥聯合異煙肼能在確保治療安全性的同時促進患者疾病轉歸。本研究結果顯示，治療3、6、18個月后，觀察組患者痰菌陰轉率、病灶總吸收率、空洞閉合率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統計學意義。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，CD8+水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義。該結果與張向榮等[10]研究結果基本一致。

支氣管鏡下注藥通過支氣管鏡直接作用于病灶，在標準濃度下滅殺結核桿菌，達到抗菌、消炎的目的；同時，支氣管鏡下給藥能在用藥前通過灌洗、鉗取、吸引等方法盡可能清除氣管及支氣管病變處的壞死組織及分泌物，對改善局灶阻塞情況、增強藥物的滲透力等具有積極影響。肖禹等[11]研究認為，支氣管鏡下注藥可避免各環節對抗結核藥物濃度的稀釋，直接作用于病灶，增強局部藥物濃度，從而提高病菌滅殺效果，改善療效。

安全性方面，兩組患者用藥后均無因嚴重不良反應而停藥或中止治療的情況發生，用藥安全性較好；但觀察組中仍有4例肺結核空洞較大者出現輕度咯血癥狀，這可能與其病情較為嚴重，治療中支氣管鏡下沖洗、抽吸分泌物及清除壞死組織的頻率及力度較其他患者大，易引起肺黏膜粘連損傷小血管有關，需引起重視。朱曼等[12]研究認為，異煙肼存在較高的肝功能損傷風險，臨床用藥需謹慎，應謹遵醫囑合理控制用藥劑量，以免增加治療風險。而本研究中，兩組患者中均僅有少數出現一過性肝功能損傷癥狀，證實兩種治療方案均較安全。

綜上所述，在常規治療的基礎上加用異煙肼聯合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結核，可有效促使痰菌陰轉及病灶吸收，促進免疫功能恢復，且不增加不良反應發生率。由于本研究存在納入樣本量小、隨訪時間短等問題，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1] 中華醫學會.臨床診療指南：結核病分冊[M].北京：人民衛生出版社，2005：244-248.

[2] 郭佑民，陳起航，王瑋.呼吸系統影像學[M].上海：上海科學技術出版社，2014：483-485.

[3] 張杰.介入性呼吸內鏡技術[M].北京：人民衛生出版社，2012：217.

[4] 高超，段春波，劉秋月，等.2004－2013年中華系列雜志老年人結核文獻現狀分析[J].中華老年醫學雜志，2014，33（11）：1 238.

[5] 全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組，全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室.2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告[J].中國防癆雜志，2012，34（8）：485.

[6] 梁冰，魏運金，伍紅，等.復治涂陽肺結核患者耐藥特點及相關因素分析[J].廣東醫學，2013，34（2）：277.

[7] 張楠，張敏，王紅陽，等.支氣管鏡技術在肺結核病診治中的應用進展[J].河北醫藥，2011，33（7）：1 057.

[8] 鄧立東，陳鈞，蔣學華，等.利福平、異煙肼及其聯用時的臨床藥代動力學與應用[J].中國藥房，2002，13（3）：179.

[9] 姜君.超長療程阿米卡星在治療耐多藥肺結核中的療效與安全風險的評估[J].現代預防醫學，2015，42（12）：2 285.

[10] 張向榮，胡春梅，陳珊珊，等.耐多藥肺結核的介入治療研究[J].臨床肺科雜志，2011，16（1）：62.

[11] 肖禹，饒英，劉光群，等.纖維支氣管鏡局部注藥治療耐藥支氣管內膜結核[J].現代生物醫學進展，2012，12（20）：3 897.

[12] 朱曼，郭代紅，史錄文，等.抗感染藥致藥源性肝損傷572例分析[J].中國藥房，2015，26（26）：3 663.

（編輯：陳 宏）

Clinical Observation of Isoniazid Combined with Amikacin by Injection under Bronchoscopy in the Treatment of Suspected Multi-drug Resistant Tuberculosis

LI Yanjing，CHANG Zhanping，WANG Yuhua，LIU Enli（The Third Hospital of Qinhuangdao，Hebei Qinhuangdao 066001，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of isoniazid combined with amikacin by injection under bronchoscopy in the treatment of suspected multi-drug resistant tuberculosis.METHODS：108 patients with suspected multi-drug resistant tuberculosis were randomlt divided into control group（54 cases）and observation group（54 cases）.Control group received Isoniazid aminosalicylate tablet，orally，twice a day+Rifapentine capsule 0.45 g，orally，twice a day，orally，twice a week+Pyrazinamide tablet 1.5 g，orally，once a day+Protionamide enteric-coated tablet 0.2 g，orally，3 times a day+Amikacin sulfate injection 4 ml，adding into 0.9%Sodium chloride injection 250ml，intravenous infusion，once a day，for 12 months；it was also combined with Isoniazid injection 2 ml+Amikacin sulfate injection 2 ml，adding into 0.9%Sodium chloride injection 5 ml，inhalation after thorough mixing，twice a day，both were treated for 18 months.Observation group was additionally received Isoniazid injection 2 ml+ Amikacin sulfate injection 2 ml，adding into 0.9%Sodium chloride injection 10 ml，injecting under bronchoscopy，then laying on the affected side for 60 min；once every 2 weeks，3-times was a course，it lasted 3-5 courses.The negative conversion rate of sputum bacteria，absorption of lesions and tuberculosis void closure，T cell subsets（CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）levels before and after treatment and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：After 3，6，18 months of treatment，the negative conversion rate of sputum bacteria，absorption rate of lesions and void closure rate in observation group were significantly higher than the control group，and they increased over time，with statistical significances（P＜0.05）.After treatment，CD4+，CD4+/ CD8+in both groups were significantly higher than before，and observation group was higher than control group，while CD8+was significantly lower than before，and observation group was lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）.And there was no significant difference in the incidence adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Based on the conventional treatment，isoniazid combined with amikacin by injection under bronchoscopy can effectively improve the negative conversion rate of sputum bacteria and absorption of lesions in the treatment of suspected multi-drug resistant tuberculosis and promote recovery of immune functions，does not increase the incidence of adverse reactions.

Bronchoscopy；Isoniazid；Amikacin；Multi-drug resistant tuberculosis；Efficacy；Safety

R521

A

1001-0408（2016）36-5082-03

2016-05-09

2016-10-19）

＊副主任醫師，碩士。研究方向：結核病。電話：0335-3850261

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.12