中藥提取物及活性成分激活PPARs信號對糖脂代謝的影響

劉少波，王暉，陳墾

(廣東藥科大學 1.中藥學院； 2.臨床醫學院，廣東 廣州 510006)

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中藥提取物及活性成分激活PPARs信號對糖脂代謝的影響

劉少波1，王暉1，陳墾2

(廣東藥科大學 1.中藥學院； 2.臨床醫學院，廣東 廣州 510006)

摘要:過氧化物酶增殖體激活受體(PPARs)是調節脂肪酸、脂蛋白代謝、葡萄糖體內平衡、細胞的增殖分化以及免疫應答的關鍵因素，因此激活PPARs在體內的表達對治療糖尿病具有重要的意義。近年來研究發現，多種中藥有效成分通過激活PPARs在脂肪組織中的表達，從而達到降血糖并改善胰島素敏感性，最終達到治療糖尿病的效果。本文就近年來中藥活性成分激活PPARs對糖脂代謝的研究進展進行綜述。

關鍵詞:PPARs； 中藥； 活性成分； 糖尿病； 脂肪酸

糖尿病是世界性分布的可嚴重危害人類生命健康的內分泌性疾病，也是臨床增長最快的代謝紊亂疾病，全球約有3.87億人受到糖尿病的影響，到2030年估計糖尿病患者會增至5.93億人[1]。隨著肥胖及超重人數的增加，糖尿病的發病率急劇上升，其死亡率也逐年上升，而且發病人群年輕化。研究顯示，核受體超家族成員參與調節免疫和炎癥反應，過氧化物酶增殖體激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)是核激素受體家族中的配體激活受體，參與控制許多細胞內的代謝過程[2-5]。中藥活性成分可通過激活體內PPARs的表達，起到抑制脂肪生成、降低血糖等作用。本文就近年來中藥提取物及活性成分通過激活PPARs表達參與改善糖脂代謝來治療糖尿病進行綜述。

1PPARs信號通路對糖脂代謝的影響

PPARs是核激素受體家族成員，其結構類似于甾類激素受體，可調節脂質體內平衡、細胞分化、增殖及免疫應答；當被配體如內源性脂肪酸、脂肪酸衍生物等激活形成異質二聚體，可與所調節基因啟動子上游的過氧化物酶增殖體激活受體配件(peroxisome proliferators responselement,PPRE)結合并發揮對靶基因的轉錄調控作用，從而實現不同的生物學效應。

PPARs受體主要有3種類型：PPARα、PPARβ、PPARγ。這3種亞型都可以通過結合到靶基因的PPRE上，來調節基因轉錄，成為多種疾病的治療靶點[6]。PPARα在肝臟、骨骼肌中高度表達并參與調節脂質吸收、分解代謝以及基因表達等；激活PPARα可增強脂肪酸的吸收、氧化和抗炎作用，降低極低密度脂蛋白和三酰甘油水平，以及促進膽固醇的流出[5,7-10],PPARα 可以調節若干線粒體脂肪酸催化酶的表達，通過誘導肌肉和肝臟特異性的肉毒堿棕櫚酰轉運酶表達而調控脂肪酸向線粒體的轉運，刺激β氧化過程，降低脂肪酸和三酰甘油合成[11]；PPARβ表達廣泛，主要作用是參與脂肪酸酸化和免疫調節[12]；PPARγ主要表達于脂肪組織中，是目前研究最深入的亞型，可通過多條信號通路對脂肪組織的形成起調節作用，包括調節胰島素敏感性、葡萄糖攝取、脂肪細胞的分化、能量代謝和胰島素釋放[13-18]，PPARγ具有脂肪組織特異性，在脂肪細胞高表達，是正常脂肪細胞分化過程中必不可少的[18]，PPARγ在介導脂肪酸氧化及脂質代謝中起重要作用，參與多種脂肪酸轉運及代謝的基因在轉錄水平上受PPARγ調控。PPARγ能夠增強促進脂肪酸儲存的基因表達，如脂蛋白酯酶、脂肪酸轉運蛋白與脂酰CoA合成酶基因等，能夠抑制促脂解和脂肪酸釋放的基因表達，如過氧化物酶體脂肪酸氧化酶系[19]。研究表明：成脂和成肌關鍵轉錄因子PPARγ和MYOGENIN啟動子區的DNA甲基化變化參與了成肌細胞的分化和脂肪沉積的調控[20]，陳曉佩等[21]研究表明PPARγ基因的表達能顯著影響脂肪細胞的增殖與分化，可能與肉牛脂肪沉積有一定的關系；因而中藥通過作用于PPARγ調節脂肪細胞分化、脂肪細胞功能、改善脂肪代謝，可有效改善機體糖脂代謝紊亂。PPARγ的多態性能夠導致胰島素分泌及其敏感性的改變，PPARγ2的AA純合子對糖尿病患者具有保護作用。

2激活PPARs影響糖脂代謝的中藥成分

2.1多糖類

肥胖引起的糖尿病會增加心肌攝取脂質和脂肪酸氧化，導致心臟功能障礙形成脂毒性心肌病。利用糖尿病脂毒性心肌病小鼠模型，發現黃芪多糖(astragalus polysaccharide，APS)通過過氧化物酶增殖體激活受體-肌球蛋白重鏈(PPARα-MHC)，明顯提高心肌細胞三酰甘油的沉積并改善心臟能量代謝紊亂；在db/db糖尿病小鼠心臟中，通過激活MHC-PPARα可抑制心肌對脂肪酸的吸收和氧化以及葡萄糖利用，因此APS通過PPAR介導可以預防糖尿病性心肌病的發展[22-23]。秋葵多糖(Okra polysaccharide，OP)可通過調節糖尿病小鼠肝臟和脂肪組織中PPARs和肝臟X受體(LXRs)的基因表達，進而降低糖尿病diet-fed C57BL/6小鼠的體質量和血糖水平、改善糖耐量、降低血清總膽固醇水平[24]。結果提示多糖可通過活化PPAR信號治療糖尿病。

2.2皂苷類

人參中的提取物人參皂苷、原人參二醇皂苷Rh1等已被應用于諸多疾病，如癌癥、糖尿病、炎癥和高脂血癥。研究顯示下調PPARγ在CCAAT/enhancer-binding蛋白(C/EBP)-α脂肪酸合酶及脂肪細胞中的表達，導致脂肪細胞增殖能力增強，而口服人參皂苷Rh1后PPARγ表達增加，從而抑制了糖尿病小鼠體質量增加并降低血清三酰甘油水平[25]。可見，人參皂苷Rh1可抑制脂肪細胞分化和改善脂質代謝；人參皂苷的活性代謝物ComK可上調PPARα的表達和抑制酰基輔酶A氧化酶(ACOX1)表達，減少FFA-loadedHup細胞形成和三酰甘油積累，并增加蛋白質的磷酸化水平，從而降低脂肪肝病的發生[26]，結果表明ComK對2型糖尿病引起的肝脂肪變性具有一定的抑制療效。原油皂苷桔梗皂苷(platycodi)對改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性有一定的作用[27]；platycodin acid(PA)通過激活PPAR-γ在肝臟和3t3-11脂肪細胞中的表達有效地改善了胰島素敏感性、促進葡萄糖轉運蛋白(GLUT4)向膜易位和增加葡萄糖的攝取，增加肝臟中糖原的積累并降低三酰甘油的存儲，可見，PA通過激活PPAR-γ有效提高肝臟和脂肪細胞的胰島素敏感性，從而改善2型糖尿病患者病情。

據報道橘皮苷通過上調肝臟中PPARγ的表達以及誘導一氧化氮mRNA的表達進而抑制氧化應激和NF-κB的表達對環磷酰胺(CYP)引起的Wistar大鼠肝損傷和血清促炎細胞因子升高具有保護作用[28]。

2.3多酚類

研究顯示姜黃素可通過上調GLUT2、GLUT3和GLUT4基因表達、促進PPAR配體活動、激活腺苷酸激酶從而改善胰腺細胞的功能、促進胰島素分泌、減少胰島素抵抗從而促進葡萄糖攝取、減少肝葡萄糖生產，進而降低血糖和抑制高血糖誘導的炎癥狀態[29]，可見姜黃素在治療糖尿病方面有重要意義。葡萄酒中的鞣花酸和表兒茶素沒食子酸鹽(ECG)可能存在PPARγ配體具有類似于羅格列酮降糖效應用于治療糖尿病[30]；食用富含類黃酮多酚類化合物(如flavan-3-ols、黃烷酮類、黃酮醇、花青素、黃酮和異黃酮)的水果和蔬菜，可通過激活PPARs受體進而減輕糖尿病患者胰島細胞炎癥損傷和減少細胞凋亡、增加胰島素分泌、減輕胰島素抵抗、并改善肝細胞葡萄糖代謝和增加葡萄糖攝取[31]。

2.4黃酮類

研究表明表兒茶素能激活分化型脂肪細胞中PPARγ的表達并抑制TNFα激活分化型脂肪細胞(3t3-l1)NF-κB信號轉導通路和蛋白激酶(MAPKs)，從而抑制TNFα介導的基因轉錄和阻斷IL-6、MCP-1、TNFα、蛋白質酪絡氨酸磷酸酶參與炎癥反應和胰島素信號轉導，減輕TNFα介導的炎癥反應和胰島素抵抗，TOLL樣受體(TLRS)最近被證明參與2型糖尿病肥胖引起的脂肪組織炎癥，導致胰島素抵抗的發展[32]，可見，TLRS可作為治療糖脂代謝紊亂疾病的靶點進一步研究。據報道柚苷配基柚皮素和柑橘類黃酮通過PPARγ介導可抑制TLR2在分化型脂肪細胞中表達，進而抑制NF-κB和c-Jun Nh1-terminal激酶通路活化，從而達到改善高血糖癥狀和抑制炎癥介質[33]。

2.5生物堿類

從黃連(Coptidis)根莖提取的表小檗堿以濃度依賴方式可顯著抑制3 t3-l1細胞脂質積累而不影響細胞的生存能力，通過激活PPAR-γ受體和CCAAT/增強子結合蛋白-α(CCAAT/enhancer-binding protein-α，C/EBP-α)可顯著降低脂肪細胞標記基因的表達水平[34]，結果表明Coptidis根莖提取物及其分離生物堿可能對于治療2型糖尿病有重要價值。胡蘆巴堿通過激活PPARγ和CCAAT元素結合蛋白(C/EBP-α)mRNA表達進而調節其他基因如脂聯素、adipogenin,瘦素、抵抗素、脂肪細胞脂肪酸結合蛋白(aP2)表達從而控制細胞分化，表明胡蘆巴堿可通過脂肪組織中PPARγ介導途徑抑制3 t3-l1細胞分化和細胞脂質積累[35]，由此推測葫蘆巴堿可從降低肥胖來達到治療糖尿病的目的。

2.6其他

臨床發現食用番石榴可減輕糖尿病患者的病情。研究顯示用番石榴葉提取物治療糖尿病大鼠，結果顯示治療組大鼠肝臟組織中甘油三酸酯和脂肪點含量明顯降低、血清天門冬氨酸轉化酶下降，減輕了肝損傷和肝脂肪積累，番石榴葉提取物通過活化PPARα可顯著增加脂聯素受體的表達量，可見，番石榴葉提取物能改善胰島素抵抗、增加脂聯素積表達對肝脂肪變性具有潛在治療作用[36]。Kim等[37]研究發現山茱萸葉提取物可增強PPARγ表達和3T3-L1細胞胰島素敏感，增加脂肪生成以及脂聯素和葡萄糖轉運蛋白表達，提示山茱萸葉提取物可用于治療高血糖和2型糖尿病。白術粳稻根莖是東亞的傳統草藥，常用于治療肥胖及相關并發癥，其機制可能是白術粳稻提取物通過激活PPARγ和胰島素信號通路進而促進脂肪細胞的分化從而實現治療糖尿病[38]。

3小結

中藥有效成分通過激活PPARS信號及其相關通路，可以顯著改善糖脂代謝紊亂，從而改善肥胖及其相關疾病癥狀，隨著中藥分離技術的不斷提高、中藥分析技術對中藥化學成分的不斷研究并闡明其作用機制，同時隨著對不同疾病狀態下的PPARS的作用和機制進一步的深入研究，將會對中藥通過以PPARS作為治療靶標來應用于治療肥胖相關疾病及糖尿病，開拓出新的視野，為人類的生命健康做出更大的貢獻。

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(責任編輯：王昌棟)

Effects of extraction and active ingredients of traditional Chinese medicine on the glucose metabolism by activation of PPARs

LIU Shaobo1,WANG Hui1,CHEN Ken2

(1.SchoolofTraditionalChineseMedicine,2.SchoolofClinicalMedicine,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

Abstract:Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs),as a key factor,regulate the metabolism of fatty acid and lipoprotein,glucose homeostasis,the proliferation and differentiation of cells,and immune response. It is important that upregulation of PPARs activation in treatment of type 2 diabetes. Recent studies showed that a variety of traditional Chinese medicine decreased blood sugar and improved sensitivity of insulin in diabetes by upregulation of PPARs activation in the adipose tissues. This paper will summarize the effect of the active ingredients of traditional Chinese medicine on the glucolipid metabolism by activation of PPARs.

Key words:PPARs; traditional Chinese medicine; active ingredient; diabetes; fatty acid

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2016012402

中圖分類號:R285

文獻標志碼:A

文章編號:1006-8783(2016)02-0256-04

作者簡介：劉少波(1989—)，男,2014級碩士研究生，主要從事藥理學和中藥藥理學研究,Email:soul1tourism@126.com；通信作者：陳墾(1963—)，男，教授、主任醫師，碩士生導師，主要從事消化病學研究，Email:chenkenck@126.com。

基金項目：廣州市科技計劃項目(201300000157)

收稿日期：2016-01-24

網絡出版時間：2016-03-16 14:31網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160316.1431.002.html