ACE、AGT、eNOS基因多態性與特發性膜性腎病的相關性研究

郭玉，熱孜萬·阿不都拉，趙宗峰，陸晨

(新疆維吾爾自治區人民醫院腎病科1、中心實驗室2，新疆 烏魯木齊 830001)

ACE、AGT、eNOS基因多態性與特發性膜性腎病的相關性研究

郭玉1，熱孜萬·阿不都拉1，趙宗峰2，陸晨1

(新疆維吾爾自治區人民醫院腎病科1、中心實驗室2，新疆 烏魯木齊 830001)

目的 探討血管緊張素轉換酶(ACE)、血管緊張素原(AGT)、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因多態性與特發性膜性腎病(IMN)相關性。方法選取2011年6月至2015年5月在新疆維吾爾自治區人民醫院經腎臟病理和臨床資料綜合確診的45例維吾爾族IMN患者為IMN組，45例維吾爾族IgA腎病患者為IgAN組，45例維吾爾族健康體檢者為健康對照，采用直接測序方法檢測ACE I/D、AGT M235T、eNOS G894T位點單核苷酸多態性(SNP)。結果IMN組ACE DD基因型和D等位基因頻率分別為26.7%和56.7%，均高于IgAN組的20.0%和40.0%，D等位基因差異有統計學意義(P＜0.05)；IgAN組eNOS GG基因型和G等位基因的頻率分別為62.2%，75.6%，均高于健康對照組的26.7%和50.0%，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)；ACE DD基因型的患者24 h蛋白尿(2.99±1.48)g明顯高于ACE II基因型(1.57±1.26)g的患者，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)，ACE DD基因型的患者血尿(225.25±225.10)萬/ml顯著高于ACE ID基因型(86.33±141.13)萬/ml的患者，兩組差異有顯著統計學意義(P＜0.01)；AGT CC基因型的患者血清肌酐(164.53±105.95)μmol/L明顯高于AGT TC基因型(99.03±64.11)μmol/L的患者，差異有統計學意義(P＜0.05)；eNOS GG基因型的患者血清肌酐(172.70±114.73)μmol/L明顯高于eNOS GT基因型(97.93±47.12)μmol/L患者，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論ACE/AGT/eNOS不是新疆維吾爾族IMN患者的易感基因，但與IMN的進展相關。

特發性膜性腎病；血管緊張素轉換酶；血管緊張素原；內皮型一氧化氮合酶；單核苷酸多態性

在腎小球疾病的易感性和預后研究中，遺傳因素一直占據著重要地位[1-3]。特發性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人原發性腎小球疾病最常見的類型之一。發病機制尚不明確，確證只能依靠腎臟病理活檢。目前認為抗體結合到足細胞的靶抗原上形成免疫沉積物激活了補體系統，導致足細胞受損是IMN發病的主要原因。近年來，隨著分子生物學技術的發展，大量學者研究發現IMN的發病與基因有關，遺傳因素在IMN的發生發展中起著重要的作用[4-8]。本研究探討血管緊張素原(Angioten-sinogen，AGT)、血管緊張素轉換酶(Angiotensin-converting enzyme，ACE)和內皮型一氧化氮合酶(Endothelial ni-tricoxide synthase，eNOS)基因多態性在新疆維吾爾族IMN發生發展中的作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2011年6月至2015年5月就診于新疆維吾爾自治區人民醫院腎病科患者中，經腎臟病理活檢確診為IMN的維吾爾族患者45例(IMN組)，其中男性27例、女性18例，年齡23～73歲，平均(39.44±12.99)歲，除外感染(乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、HIV感染)、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、藥物、家族性及代謝性等繼發性因素所引起的繼發性膜性腎病。疾病對照組45例，取自同期住院經腎活檢確診的維吾爾族IgA腎病的患者(IgAN組)，其中男性23例、女性22例，年齡18～67歲，平均(42.89±12.29)歲，除外過敏性紫癜、肝硬化、以及系統性紅斑狼瘡等因素所引起的繼發性IgA腎病。健康對照組來自維吾爾族健康體檢者，其中其中男性27例、女性18例，年齡23～84歲，平均(48.89±14.79)歲。所有IMN患者均行血清白蛋白(Alb)、血清總膽固醇(TC)、Scr、24 h尿蛋白量、估算的腎小球濾過率(eGFR)等實驗室檢查，同時記錄每例IMN患者的年齡、性別、身高、體質量指數(BMI)、血壓等指標。

1.2 ACE、AGT、eNOS基因多態性檢測

1.2.1 人全血基因組DNA提取 抽取外周靜脈血5 ml，注入含EDTA的抗凝管，保存于-80℃的冰箱。采用北京鼎國昌盛生物技術有限公司提供的全血基因組DNA提取試劑盒，按照說明書，提取全血DNA，使用紫外分光光度計測定吸光度A260nm/A280nm，所有提取的DNA純度均在1.80以上，置于-20℃冰箱保存。

1.2.2 選用Primer5.0設計軟件設計本試驗上下游引物，見表1。由上海生工生物公司合成引物。由北京鼎國生物公司提供的即用型PCR擴增試劑盒，擴增反應在美國BIO-RAD公司生產的Bio-Rad型擴增儀上進行。擴增條件：95℃預變性5 min；主循環條件：95℃45 s，56.5℃1 min，72℃45 s，共30個循環；最后72℃延伸10 min，4℃保存。將PCR擴增產物5 μL加入預先加有Gengreen核酸染料的2%瓊脂糖凝膠中電泳(電壓180 V，時間20 min)采用紫外透射凝膠成像系統觀察條帶分布況，拍攝數碼照片分類保存。將擴增的PCR產物送北京鼎國生物公司純化并測序，采用Chromas軟件打開的測序結果圖像后，確定每個SNP位點的基因型。

SNP位點ACE I/D AGT M235T eNOS G894T引物序列正向：CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT反向：GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT正向：CCGTTTGTGCAGGGCCTG反向：TGCTGTCCACACTGGACCCC正向：AAGGCAGGAGACAGTGGATGGA反向：CCCAGTCAATCCCTTTGGTGCTCA

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件處理數據，計量資料采用均數±標準差(±s)表示，計數資料采用頻數及百分比表示，計量資料比較采用t檢驗，計數資料及率的比較采用χ2檢驗。計算各組ACE、AGT、eNOS基因型及等位基因頻率，并行Hardy-Weinberg平衡檢驗。采用Logistic回歸分析各基因位點與IMN的相關性，基因型風險以OR及95%CI表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 ACE I/D多態性瓊脂糖凝膠電泳結果 ACE I/D多態性有3種基因型，插入純合子：II，缺失純合子：DD，雜合子：ID。II基因型有490 bp 1個條帶，DD基因型有190 bp 1個條帶，ID基因型有490 bp和190 bp 2個條帶，見圖1。

圖1 ACE I/D多態性電泳結果

2.2 基因測序結果 AGT M235T基因存在T/C多態性，測序后可見2種基因型CC、CT，未見到TT基因型，見圖2。eNOS G894T基因存在G/T突變，測序后可見3種基因型GG、GT、TT，見圖3。

圖2 AGT M235T基因多態性

2.3 基因分布平衡檢驗 對ACE、AGT、eNOS基因型的分布行Hardy-Weinberg平衡檢驗，符合遺傳定律(P＞0.05)，具有群體的代表性。

圖3 eNOS G894T基因多態性

2.4 ACE、AGT、eNOS基因在三組之間分布的比較 IMN組ACE DD基因型和D等位基因頻率分別為26.7%和56.7%，均高于IgAN組的20.0%和40.0%，DD基因型頻率差異無統計學意義(χ2=0.559，P= 0.455)，D等位基因頻率差異有統計學意義(χ2=5.006，P=0.025)；與健康對照組，兩組的DD基因型和D等位基因頻率差異無統計學意義(χ2=0.476，P=0.490，χ2= 0.202，P=0.653)；IgAN組與健康對照組相比較，兩組的基因型和等位基因頻率差異亦無統計學意義(P＞0.05)。與IgAN組比較，IMN組AGT基因型和等位基因頻率的分布無統計學意義(χ2=0.045，P=0.823，χ2= 0.033，P=0.856)；與健康對照組相比較，差異無統計學意義(χ2=0.741，P=0.389，χ2=0.556，P=0.456)；IgAN組與健康對照組比較，兩組的基因型和等位基因頻率差異亦無統計學意義(P＞0.05)。與IgAN組比較，IMN組eNOS GG基因型和G等位基因頻率的分布差異無統計學意義(χ2=2.195，P=0.138，χ2=3.168，P=0.075)；與健康對照組比較，差異無統計學意義(χ2=3.876，P=0.050，χ2=3.258，P=0.071)；IgAN組與健康對照組比較，IgAN組GG基因型和G等位基因的頻率(62.2%，75.6%)高于健康對照組(26.7%，50%)，差異有統計學意義(χ2= 11.520，P=0.001，χ2=12.577，P＜0.0001)，見表2、表3。

表2 IMN組與IgAN組ACE、AGT、eNOS基因多態性比較[例(%)]

表3 IMN組、IgAN組與對照組ACE、AGT、eNOS基因多態性比較[例(%)]

2.5 IMN組ACE、AGT、eNOS基因多態性與臨床表型關系 ACE DD基因型的患者24 h蛋白尿(2.99±1.48)g明顯高于ACE II基因型(1.57±1.26)g的患者，兩組差異有統計學意義(P=0.031)；ACE DD基因型的患者血尿(225.25±225.10)萬/mL顯著高于ACE ID基因型(86.33±141.13)萬/mL的患者，兩組的差異有統計學意義(P=0.015)，ACE DD基因型與II基因型相比，血尿的差異無統計學意義；ACE DD基因型的患者血清肌酐(169.46±125.55)μmol/L高于ACE II基因型(117.06±53.35)μmol/L患者，但兩組的差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。AGT CC基因型的患者血清肌酐(164.53±105.95)μmol/L顯著高于AGT TC基因型(99.03±64.11)μmol/L的患者，差異有統計學意義(P= 0.014)；24 h蛋白尿、血尿在CC基因型與TC基因型的差異無統計學意義(P＞0.05)，見表5。eNOS GG基因型的患者血清肌酐(172.70±114.73)μmol/L顯著高于eNOS GT基因型(97.93±47.12)μmol/L患者，差異有統計學意義(P=0.041)，eNOS GG基因型與TT基因比較，差異無統計學意義；24 h蛋白尿、血尿在GG基因型與GT基因型的差異無統計學意義(P＞0.05)，見表6。

表4 IMN組ACE基因多態性與臨床表型關系(±s)

表4 IMN組ACE基因多態性與臨床表型關系(±s)

注：與ACE II比較，aP=0.019，bP=0.027；與ACE ID比較，cP=0.015。

基因型 性別 年齡(歲)24 h蛋白尿(g)24 h蛋白尿(g)血尿(萬/ml)肌酐(μmol/L) ACE II ACE ID ACE DD檢驗值P值9 5男3 1女3 8 7 χ2=3.14 0.208 37.33±12.08 41.59±13.34 35.67±12.60 F=0.954 0.393 1.57±1.26 1.95±1.11a2.99±1.48bF=3.781 0.031 1.57±1.26 1.95±1.11a2.99±1.48bF=3.781 0.031 86.33±141.13 79.81±138.41 225.25±225.10cF=3.33 0.045 117.06±53.35 124.37±84.99 169.46±125.55 F=1.074 0.351

表5 IMN組AGT基因多態性與臨床表型關系(±s)

表5 IMN組AGT基因多態性與臨床表型關系(±s)

基因型 性別 年齡(歲)24 h蛋白尿(g)血尿(萬/ml)肌酐(μmol/L) AGT TT AGT TC AGT CC檢驗值P值男0 1 0女0 1 0 0 0 0 17 0 8 χ2=1.50 0.221 36.88±12.70 42.65±12.94 t=2.256 0.140 1.76±1.03 2.51±1.43 t=1.973 0.055 141.36±177.67 92.10±170.73 0.940 0.352 99.03±64.11 164.53±105.95 t=2.56 0.014

表6 IMN組eNOS基因多態性與臨床表型關系(±s)

表6 IMN組eNOS基因多態性與臨床表型關系(±s)

注：與eNOS GT比較，aP=0.018。

基因型年齡(歲)24 h蛋白尿(g)血尿(萬/ml)性別男14肌酐(μmol/L) eNOS GG eNOS GT eNOS TT檢驗值P值9 4女7 6 5 χ2=4.388 0.111 38.57±11.21 40.73±14.41 39.33±15.66 F=0.117 0.890 2.55±1.22 1.80±1.52 1.90±0.98 F=1.732 0.189 143.67±185.25 117.40±200.90 66.44±78.53 F=0.608 0.549 172.70±114.73a97.93±47.12 110.90±75.12 F=3.44 0.041

3 討 論

特發性膜性腎病(IMN)目前認為是由于人體內產生了針對腎小球臟層上皮細胞膜成分的自身抗體，抗原抗體結合形成原位或循環免疫復合物，沿腎小球基底膜沉積，導致腎小球濾過屏障受損，進而出現蛋白尿，因此認為IMN是一種自身免疫性疾病[9]。近年來，一些研究發現基因多態性與IMN的發展及預后有關，但是基因多態性與自身抗體及沉積物之間的聯系尚未明了。目前認為，環境和遺傳因素影響疾病的發展和預后[10-12]。

RAS系統在腎臟疾病、心血管疾病和糖尿病的發展中起著重要的作用[13-15]。而AGT、ACE是RAS的核心組成部分，研究發現RAS核心組成部分的單核苷酸多態性與腎臟疾病的進展和預后有關[16]。

ACE基因位于染色體17q23，長21 kb，由26個外顯和25個內含子組成，其第16內含子由于插入或缺失1個287 bp的DNA片段而表現為I/D多態性[17]。ACE是一種鋅金屬肽酶，催化血管緊張素I轉化成血管緊張素II，是RAS系統最為重要的組成部分[18]。血管緊張素II水平增高，改變腎臟血流動力學，各種細胞因子和生長因子表達增加，系膜細胞增生，系膜基質增加，腎小球囊內壓增高，致使腎小管間質纖維化、腎小球硬化，從而影響腎功能[2]。ACE I/D基因多態性在IgA腎病的研究較多，一項meta分析的研究發現，DD基因型和D等位基因是亞洲IgA腎病患者的易感基因型，與歐美人IgA腎病發病無關，DD基因型和D等位基因與亞洲、歐美人的IgA腎病進展無關[19]。

人類AGT基因，長13 kb，位于1號染色體q42-43，由5個外顯子和4個內含子組成。其第二外顯子區的T/C錯義突變，導致編碼產物第235位氨基酸由甲硫氨酸突變為蘇氨酸，即M235T。一項meta分析的研究發現AGT M235T多態性與漢族人群冠狀動脈疾病的易感性相關[20]。Masanori等[21]研究發現與微小病變性腎小球疾病相比，IgA腎病患者AGT蛋白在腎小球內皮細胞和系膜細胞高表達，且腎小球AGT蛋白的水平與血管緊張素、轉化生長因子、腎小球細胞數量和腎小球硬化相關。因此，RAS系統與腎臟疾病和腎小球損傷程度相關[22]。

與前兩個基因相比，eNOS的研究較少。eNOS基因位于染色體7q35～36，有26個外顯子和25個內含子，長21 kb。其編碼的一氧化氮合酶是血管壁NO基礎水平的關鍵酶，第7外顯子的G894T的替換可導致所編碼的第298位的谷氨酸被天冬氨酸替換，影響編碼的eNOS活性，進而影響一氧化氮(NO)合成。NO是一種內皮源性的舒張因子，在血管擴張、血管平滑肌舒張、抑制內皮細胞增殖以及調節腎臟血流動力學等方面起著重要作用。

Zhu等[23]研究了ACE/AGT/eNOS的基因多態性與IgAN、IMN的相關性，發現ACE、AGT和eNOS基因均與IgA腎病腎功能衰竭的發展有關，而ACE和eNOS基因與IMN患者蛋白尿的程度和腎功能衰竭的發展相關聯。本研究對象為新疆維吾爾族IMN患者，發現IMN組ACE基因DD基因型和D等位基因的頻率顯著高于IgA腎病組和健康對照組，而IgA腎病組和健康對照組兩組比較，差異無統計學意義；AGT基因型和等位基因的頻率在三組之間的差異無統計學意義；IMN組eNOS基因型和等位基因的頻率與IgAN組和健康對照組相比，差異無統計學意義，IgAN組和健康對照組相比較，GG基因型和G等位基因的頻率高于健康對照組。進一步分析基因型和臨床指標的關系，發現ACE DD基因型的患者24 h蛋白尿、尿中紅細胞更高。AGT CC基因型與TC基因型相比，CC基因型的患者24 h蛋白尿、尿中紅細胞更高。eNOS GG基因型的患者血清肌酐更高。這與Zhu等[23]的研究不一致，可能與我們樣本量較少有關，也有可能與族別、地域等影響因素有關，需要大量的重復研究，進一步探討。

綜上所述，ACE/AGT/eNOS基因不是新疆地區維吾爾族IMN患者的易感基因，但可能是其功能基因，與其臨床表現密切相關，需要腎病醫師高度關注。其中ACE DD基因型的患者血清肌酐、24 h蛋白尿均高于II基因型的患者，AGT CC基因型的患者血清肌酐高于TC基因型的患者，eNOS GG基因型的患者血清肌酐高于GT基因型的患者。本研究是首次對新疆維吾爾族人群的ACE/AGT/eNOS基因進行研究，但在AGT M235T基因僅檢測到了CC、CT，未見到TT基因型，可能受樣本量、實驗條件、儀器精度等多種因素的影響和制約，今后將繼續擴大樣本量驗證ACE I/D、AGT M235T、eNOS G894T基因多態性與維吾爾族IMN患者的內在聯系，擬采用多個位點聯合研究方式，為IMN患者的風險預測及靶基因的治療提供依據。

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Association of ACE,AGT,eNOS genes single nucleotide polymorphisms with idiopathic membranous nephropathy.

GUO Yu1,Reziwan·Abudula1,ZHAO Zong-Feng2,LU Chen1.Department of Nephrology1,Clinical Medical Research Center2,People's Hospital of Xinjiang Uyghur Autonomous Region,Urumqi 830001,Xinjiang,CHINA

ObjectiveTo investigate the correlation between angiotensin-converting enzyme(ACE),angioten-sinogen(AGT),endothelial nitricoxide synthase(eNOS)genes single nucleotide polymorphisms(SNP)and idiopathic membranous nephropathy(IMN).MethodsA total of 135 Xinjiang Uygur were included in the final genotyping analysis in our hospital from June 2011 to May 2015.Of these,45 were uygur patients with IMN diagnosed by the kidneys pathology(IMN group),and 45 were uygur patients with immunoglobulin A nephropathy(IgAN group),with 45 of uygur healthy controls(control group).The direct sequencing method was used to detect the SNPs of ACE I/D, AGT M235T,eNOS G894T.ResultsThe frequencies of ACE DD genotype and D allele in IMN group(26.7%and 56.7%,respectively)were significantly higher than those of IgAN group(20.0%and 40.0%,respectively),P＜0.05.The frequencies of eNOS GG genotype and G allele in IgAN group(62.2%and 75.6%,respectively)were significantly higher than those of control group(26.7%and 50.0%,respectively)(P＜0.01).The 24 hour proteinuria of ACE DD genotype patients[(2.99±1.48)g]was significantly higher than that of ACE II genotype patients[(1.57±1.26)g],P＜0.05.Hematuria of ACE DD genotype patients[(225.25±225.10)×104/ml]was significantly higher than that of ACE ID genotype patients[(86.33±141.13)×104/ml],P＜0.01.Serum creatinine in AGT CC genotype patients[(164.53±105.95)μmol/L]was significantly higher than that of AGT TC genotype patients[(99.03±64.11)μmol/L],P＜0.05.Serum creatinine in eNOS GG genotype patients[(172.70±114.73)μmol/L]was significantly higher than that of eNOS GT genotype patients [(97.93±47.12)μmol/L],P＜0.05.ConclusionACE/AGT/eNOS genes are not xinjiang uygur IMN patients susceptibility genes,but these genes have the association with the progress of IMN.

Idiopathic membranous nephropathy;Angiotensin-converting enzyme;Angioten-sinogen;Endothelial nitricoxide synthase;Single nucleotide polymorphism

R692

A

1003—6350（2016）09—1388—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.005

2015-12-16)

國家自然科學基金(編號：81560121)；新疆維吾爾自治區“十二五”重大科技專項(編號：201230119)；新疆維吾爾自治區科技成果轉化項目(編號：201454135)

陸晨。E-mail：luchen706@163.com