血清人附睪上皮分泌蛋白4、CA125和卵巢惡性腫瘤風險模型在卵巢癌疾病中的診斷價值

劉康生,陳娟,孫二虎，顧平清

(江蘇南京市婦幼保健醫院,a 檢驗科,b 婦產科,南京 210029)

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·論著·

血清人附睪上皮分泌蛋白4、CA125和卵巢惡性腫瘤風險模型在卵巢癌疾病中的診斷價值

劉康生a,陳娟a,孫二虎b，顧平清a

(江蘇南京市婦幼保健醫院,a 檢驗科,b 婦產科,南京 210029)

[摘要]目的探討血清人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)、CA125和卵巢惡性腫瘤風險模型(ROMA)對女性卵巢癌疾病的診斷應用價值。方法選擇經石蠟切片病理報告確診的患者：卵巢癌患者64例(A組)、卵巢良性疾病120例(B組)、健康女性對照者38例(C組)。比較各組HE4、CA125水平,結合絕經狀態,根據ROMA結果預測卵巢惡性腫瘤的發病情況。血清 HE4、CA125水平檢測使用酶聯免疫吸附法和微粒子化學發光法。結果卵巢癌組血清HE4、CA125水平和ROMA值高于健康對照組(P<0.05),盆腔良性疾病組血清CA125水平和ROMA值高于健康對照組(P<0.05),盆腔良性疾病組HE4水平與健康對照組差異無統計學意義(P>0.05)。HE4、CA125和ROMA值的特異性分別為98.33%、80.80%、82.50%;敏感性分別為75.00%、65.62%、81.25%,HE4特異性最好,ROMA值敏感性最好。HE4的陽性率還與患者年齡顯著相關,ROMA 指數的陽性率則與患者年齡、絕經狀態顯著相關(P<0.05)。結論血清HE4、CA125的聯合檢測及 ROMA 指數的計算有助于評估腹盆腔腫塊患者患卵巢癌的風險情況。

[關健詞]卵巢腫瘤;附睪分泌蛋白質類;CA-125抗原

卵巢癌是病死率最高的女性生殖系統惡性腫瘤。CA125是廣泛應用于卵巢癌診斷及治療效果監測的腫瘤指標,但血清CA125僅在50%的I期的期卵巢癌患者中升高,其特異性差[1]。目前已有用血清人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)鑒別診斷子宮內膜癌的報道[2],同時也被認為是診斷卵巢癌的一種新型血清標記物[3],尤其對于早期卵巢癌的診斷。Moore等[4]近年來研究表明利用CA125和 HE4 的檢測值建立的卵巢癌風險預測模型(ROMA) 可用于評估絕經前和絕經后的盆腔腫瘤婦女患有上皮細胞型卵巢癌風險預測。有鑒于此,筆者將HE4、CA125聯合ROMA在應用于卵巢癌及盆腔良性疾病中的診斷價值做一探討。

1對象與方法

1.1研究對象選擇我院2012年3月至2015年1月經石蠟切片病理報告確診的患者共計184例,同時收集患者年齡、絕經狀態等一般資料。在184例中,A組卵巢癌患者64例,年齡27～78歲,平均年齡(52.0±7.3)歲；B組盆腔良性疾病患者120例(包括卵巢囊腫47例,子宮內膜異位45例,子宮肌瘤28例),年齡19～70歲,平均年齡(39.0±6.5)歲。同時選取健康無心肝肺胃等重要臟器的疾患且無家族腫瘤史慢性盆腔痛體檢女性38例作為健康對照(C組),年齡26～59歲,平均年齡(40.0±6.8)歲。

1.2方法術前采集空腹靜脈血離心后-80℃保存。使用酶聯免疫吸附法和微粒子化學 發 光 法 檢 測 血 清 HE4、CA125水平。根據月經狀態計算ROM指數。計算公式如下:預測指數(PI)根據下述公式計算,絕 經 前:PT=-12.0+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125)；絕 經 后:PI=-8.09+1.04乘以 LN(HE4)+0.732×LN(CA125)；風險預測概率PP%=exp(PI)/[1+=exp(PI)]乘以100,未絕經婦女ROMA>13.1%為卵巢癌高風險。絕經后婦女ROMA>27.7%為卵巢癌高風險。血清 HE4和 CA125 的試劑盒參考范圍分別為 0～150 pmol/L和 0～35 U/mL,其中任一指標高于參考范圍定為陽性。

1.3統計學處理采用SPSS 16.0對結果進行分析,計量數據比較用t檢驗,計數資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1各組患者血清HE4、CA125、 ROMA水平比較A組HE4、CA125水平和ROMA值高于C組,差異均有統計學意義(P<0.05)。B組盆腔良性疾病組CA125水平和ROMA值高于C組,差異有統計學意義(P<0.05)；B組HE4水平與C組比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

組別例數HE4(Pmol/L)CA125ROMA值(%)健康女性對照組3839.24±21.1116.14±5.517.14±4.14盆腔良性疾病組12041.17±29.1235.14±27.17a9.01±8.41a卵巢癌組64251.46±170.24a231.12±164.15a71.34±25.11ab

注：與健康女性對照組比較,aP<0.05;與盆腔良性疾病組比較,bP<0.05

2.2HE4 、CA125和ROMA值的敏感性和特異性比較見表2。

表2　HE4 、CA125和ROMA值的敏感性和特異性

2.3卵巢癌患者年齡和絕經狀態與HE4、CA125 和 ROMA 指數表達陽性率的相關性見表3。

表3 　64例卵巢癌患者年齡和絕經狀態與HE4、CA125 和

3討論

卵巢癌常被稱為“沉默的殺手,5年生存率僅為30%～55%,是死亡率高居首位的女性生殖系統常見惡性腫瘤,缺乏典型的臨床癥狀及有效的篩查手段[5]。 CA125,即糖類抗原125,由Bast等人于1981年首次發現。但早期上皮性卵巢癌患者中,僅不足一半的患者出現CA125升高;20%上皮性卵巢癌患者CA125表達缺失[6],同時 CA125檢測受月經周期及妊娠狀態影響。HE4 隨著臨床及基礎研究的不斷深入從眾多腫瘤標記物中有其很好的優點,該基因有多種剪切方式,編碼分泌小分子量蛋白 ,全長約12kb,由5個外顯子和4個內含子構成[7],屬于乳清酸型蛋白(WAP)家族成員[8]。Drapkin等[9]利用基因芯片技術發現與正常組織相比,HE4在上皮性卵巢癌中高表達,但在良性疾病組織及正常組織(包括卵巢組織)不表達或低表達。國外學者2010年對229例患附件包塊絕經前婦女發現,在上皮性卵巢癌(EOC)中CA125和HE4的敏感度分別和特異度是83.3%、88.9%、59.5%和91.8%,而在CA125升高而HE4正常的患者中98%未發生轉移;在鑒別絕經前婦女附件包塊良惡性方面,相對CA125而言,血清 HE4對卵巢癌的特異度更高[10]。本研究指標HE4 預測盆腔腫塊良惡性的的特異性(98.33%)和陽性預測值最高(96.00%),顯著優于CA125和ROMA。

本研究中選取了三組進行血清HE4和CA125水平比較,結果顯示,A組血清HE4、CA125水 高于健康對照組,B組血清CA125水平高于健康對照組,而HE4水平與健康對照組相近,提示HE4在盆腔良惡性疾病鑒別診斷中明顯優于CA125。本結果與2014年楊花等[11]研究的結論基本相一致。單項檢測HE4的敏感性(75.00%)和特異性(98.33%)均高于CA125(65.62%；80.80%),HE4和CA125聯合檢測有助于早期發現上皮性卵巢癌和鑒別卵巢良惡性腫瘤重要價值。ROMA指數預測腹盆腔腫塊惡性的敏感性(81.25%)和陰性預測值最高(89.10%),診斷符合率略小于HE4但明顯大于CA125,以上提示聯合檢測相對于單項有更好的價值。

我國 PCCP 卵巢癌臨床實踐指南也指出卵巢癌的病理特征(比如:患者年齡,絕經狀態等)是影響預后的一個很重要因素,這對于早期卵巢癌更為重要[12]。本研究結果顯示患者年齡與ROMA指數和HE4的陽性率顯著相關;絕經狀態與ROMA指數相關,但與HE4 的陽性率無顯著相關,而CA125指標均與兩者無顯著相關。同時 ROMA指數在高齡組和絕經組均較高,這與陳燕[13]研究相對一致。

本文的標本量較少,同時未對具體腫瘤病理類型及組織學分級(比如:卵巢癌不同分期)做詳細分析比較,這此將在后期統計分析。綜上所述,HE4 鑒別絕經前婦女附件包塊性質的特異度比CA125高；單用 HE4 或HE4與 CA125,ROMA的 聯合檢測不但有助于對卵巢良惡性腫瘤的鑒別以及發現早期卵巢癌,而且也是監測卵巢癌術后治療效果以及預測是否復發的重要指標,臨床預測價值較顯見。

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The diagnosis value of serum human epididymis secretory protein 4,CA125 and risk model of ovarian malignancy algorithm (ROMA) inovarian cancerLiuKangsheng*,ChenJuan,SunErhu,GuPingqing(*DepartmentofClinicalLaboratory,StateKeyLaboratoryofReproductiveMedicine,NanjingMaternityandChildHealthCareHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the diagnosis value of combined serum human epididymis protein 4 (HE4),carbohydrate antigen CA125 with ROMA index in ovarian cancer.MethodsThe patients with ovarian cancer were diagnosed confirmed by histological examination from biopsy.Sixty-four cases of ovarian cancer (A group)and 120 cases of benign ovarian disease(B group) were selected.And 38 healthy subjects were selected as control group(C group).The difference in HE4,CA125 between the groups were analyzed,combine with with menopause status;based on the value of ROMA index predicted the incidence of ovarian cancer.HE4 and CA125 were detected by enzyme-linked immunoassay (ELISA) and chemiluminescence.ResultsThe serum levels of HE4,CA125 and ROMA in patients with ovarian cancer were significantly higher than those in controls(P<0.05).The serum levels of CA125 and ROMA in patients with benign ovarian disease were significantly higher than those in healthy subjects(P<0.05).The serum HE4 between benign ovarian disease group and control group was not statistically significant (P>0.05).The Specificity and sensitivity of HE4、CA125、ROMA were 98.33%,80.80%,82.50% and 75.00%,65.62%,81.25%,respectively.The specificity of HE4 was best,the sensitivity of ROMA was best.The positive rate of serum HE4 was associated with age,ROMA was associated with age and menopausal status (P<0.05).ConclusionThe serum levels of HE4、CA125 and ROMA index may be a helpful method to assess the risk of epithelioid ovarian cancer.

[Key words]Ovarian neoplasms;Epididymal secretory proteins;CA-125 Antigen

(收稿日期：2015-04-10)

Corresponding author:Gu Pingqing,Email:njgpq@163.com

中圖分類號:R737.31

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.01.019

作者簡介:劉康生,主管檢驗師,Email:liukansheng@sohu.com通信作者:顧平清,副主任檢驗師,Email:njgpq@163.com