信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3通路在心血管疾病中的作用研究進展▲

萬 軍 葉 晶 吉慶偉 劉 伶 施 瑩 石 磊 林英忠

(1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢大學(xué)心血管研究所，心血管疾病湖北省重點實驗室，武漢市 430000，E-mail：wanjun1963@126.com；2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，南寧市 530021)

綜 述

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3通路在心血管疾病中的作用研究進展▲

萬 軍1葉 晶1吉慶偉2劉 伶2施 瑩2石 磊2林英忠2

(1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢大學(xué)心血管研究所，心血管疾病湖北省重點實驗室，武漢市 430000，E-mail：wanjun1963@126.com；2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，南寧市 530021)

在心血管系統(tǒng)中，慢性炎癥、氧化應(yīng)激和壓力負(fù)荷等因素都可以引起相應(yīng)信號通路的激活及下游信號分子的轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致心血管結(jié)構(gòu)和功能的改變而致病。信號轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)導(dǎo)激活因子(Stat)在心血管疾病的過程中扮演著重要的角色。其中Stat3信號通路參與了高血壓、心肌肥厚、缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化、心房顫動、急性心肌梗死等，其被不同的配體激活以后發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)也不盡相同，甚至扮演著完全相反的作用。本文就Stat3信號通路在不同心血管疾病中的作用進行綜述。

心血管疾??；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3通路；高血壓；心肌肥厚；缺血再灌注損傷；動脈粥樣硬化；擴張型心肌?。环款?；心力衰竭；急性心肌梗死；綜述

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，Stat3)通路是激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子家族的重要成員，20多年前被認(rèn)為是白介素6的一個激活急性反應(yīng)因子組件而發(fā)現(xiàn)[1-3]。Stat3可以參與慢性炎癥、氧化應(yīng)激等生物學(xué)效應(yīng)，同樣可以參與細(xì)胞的凋亡及增殖、組織的修復(fù)和再生，也可以抵抗壓力負(fù)荷，并普遍存在于任何動物體內(nèi)，研究表明激活的Stat3通路可以參與人或動物體內(nèi)所有的生命活動，在不同的疾病中或內(nèi)環(huán)境中所起的作用也不同[4]。Stat3信號通路參與了高血壓、心肌肥厚、缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化、心房顫動、急性心肌梗死等心血管疾病的進程。本文就Stat3通路在不同心血管疾病中的作用作一綜述。

1 Stat3信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)

Stat3信號通路可以被多種物質(zhì)激活，如生長激素、表皮生長因子、血小板生長因子、干擾素、白介素(interleukin，IL)-6和IL-10家族等，這些細(xì)胞因子和生長因子在細(xì)胞膜上與相應(yīng)的受體結(jié)合啟動Stat3信號通路。Stat3信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程分為3步：(1)酪氨酸激酶(Janus kinase，Jak)的激活。配體與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合以后可以引起受體的二聚體化，二聚體的受體激活Jak激酶，即導(dǎo)致Jak激酶的磷酸化，其中Jak蛋白家族的成員包括Jak1、Jak2、Jak3和酪氨酸(tyrosine 2，Tyr2)，一種Jak激酶可以參與多種細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，一種細(xì)胞因子的信號通路也可以激活多個Jak激酶。(2)激活的Jak激酶引起Stat3磷酸化。Stat3有多個磷酸化的位點，其中酪氨酸705是Stat3活化所必需的[5-8]；而絲氨酸727位點的作用具有爭議，有研究結(jié)果提示該位點為抑制性的位點，即激活后可以抑制下游的信號傳導(dǎo)[9]，也有研究表明該位點的激活可以促進下游信號的傳導(dǎo)[10]；半胱氨酸259位點的磷酸化則是抑制Stat3通路的活動[11-13]。(3)激活的Stat3形成二聚體，暴露出入核信號并進入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因的表達。

2 Stat3與高血壓

血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)是一種強烈的縮血管物質(zhì)，其水平升高可以引起血管的過度收縮并導(dǎo)致高血壓。Ang Ⅱ的升壓和收縮血管作用主要是通過介導(dǎo)IL-6的釋放。IL-6是一種重要的細(xì)胞因子，可以促進炎癥因子的釋放導(dǎo)致內(nèi)皮功能為紊亂和高血壓，而IL-6促進炎癥因子的釋放是通過激活Jak2-Stat3通路介導(dǎo)[14-15]。相關(guān)文獻報告，在IL-6敲除小鼠中，Ang Ⅱ并不能引起小鼠血壓升高，并且Stat3通路的磷酸化水平下降[16]，這提示Stat3通路是IL-6介導(dǎo)高血壓過程中的重要通路。以上研究結(jié)果表明，Stat3信號通路和高血壓密切相關(guān)。

3 Stat3通路與心肌肥厚

心肌肥厚是一種常見的臨床疾病，可以由壓力負(fù)荷增大、瓣膜病或者心肌病引起，若不及時干預(yù)將發(fā)展為心功能不全。目前大部分研究提示Stat3通路的激活可以促進心肌肥厚，其中，Johnson等[17]報告使用小分子化合物S31-201阻斷Stat3通路后可以阻斷Ang Ⅱ引起的血管功能障礙和心肌肥厚。Li等[18]也報告硼替佐米可以通過激活P38促分裂素原活化蛋白激酶及Stat3通路抑制心臟蛋白酶體的表達，從而顯著抑制心肌肥厚。但也有研究結(jié)果顯示，在Stat3絲氨酸727磷酸化位點缺乏的小鼠中，Ang Ⅱ引起的心肌肥厚發(fā)生幾率降低[19]。提示同一個信號通路的激活引起了相反的生物學(xué)效應(yīng)，Lemmon等[20]提出這可能與配體的種類和刺激的強度、持續(xù)時間、頻率等有關(guān)。

4 Stat3通路與缺血再灌注損傷

多數(shù)情況下，缺血的組織或者器官在恢復(fù)供血后其功能可得到恢復(fù)，但有時在給缺血的組織或者器官恢復(fù)供血后，反而加重組織或者器官的損傷，甚至發(fā)生不可逆的損傷，稱為缺血再灌注損傷。缺血再灌注損傷可能與線粒體功能障礙、激活磷脂酶加重膜的功能障礙、促進自由基形成、機械損傷、細(xì)胞骨架破壞有關(guān)。Zhao等[21]報告小檗堿可以通過激活Jak2/Stat3通路減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和心臟的缺血再灌注損傷。Wang等[22]報告黃芩素可以通過激活Jak2/Stat3通路調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡保護缺血再灌注對心肌細(xì)胞的損傷。由此可知，Stat3通路在心肌細(xì)胞對抗缺血再灌注損傷中起重要的保護作用。

5 Stat3通路和動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種常見的臨床疾病，高血壓、糖尿病、血脂代謝異常等危險因素都可以導(dǎo)致AS的發(fā)生。有研究結(jié)果提示內(nèi)皮功能的損傷和平滑肌表型的轉(zhuǎn)變均與動脈硬化的發(fā)生相關(guān)[23-25]。有文獻報告，與Stat3+/+小鼠相比，Stat3-/-小鼠中氧化磷脂介導(dǎo)的IL-8的表達量和小鼠主動脈根部的粥樣硬化的面積明顯減少[26]。Albasanz-Puig等[27]報告，慢病毒可以阻斷制瘤素介導(dǎo)的Stat1和Stat3通路的活化，降低血管平滑肌的增殖、遷移和細(xì)胞纖維蛋白的合成，從而減輕AS的發(fā)展。這提示Stat3通路可以促進AS的發(fā)展。但是也有文獻報告，Stat3通路的激活可以減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥作用，并促進內(nèi)皮功能的恢復(fù)，進而可以預(yù)防AS的發(fā)生[28-29]。

6 Stat3通路和房顫

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是一種臨床常見的心律失常，隨著年齡的增長其發(fā)病率也不斷增高，可導(dǎo)致患者心臟功能的部分丟失，還可以引起動脈血管栓塞等疾病，嚴(yán)重影響人類健康。Xue等[30]報告，與健康人相比，AF患者的Ang Ⅱ、Rac1蛋白及Stat3通路的激活的水平明顯增高，提示Ang Ⅱ/Rac1/Stat3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程可能是AF的一個重要機制。其他學(xué)者在人心房肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及動物實驗研究中得出相似的結(jié)論[31-32]。這提示Stat3信號通路和AF密切相關(guān)。

7 Stat3通路和擴張型心肌病

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一種原因未明的原發(fā)性心肌疾病，特征為單側(cè)或者雙側(cè)心室擴大，并伴有收縮功能的減退，是青少年猝死的主要原因。目前的研究表明，Stat3通路和DCM相關(guān)，Zhang等[33]報告，在大鼠模型中呋喃唑酮可以誘導(dǎo)鈣網(wǎng)蛋白的表達，從而下調(diào)Stat3通路的磷酸化，導(dǎo)致顯著的心肌變性、間質(zhì)纖維化、線粒體腫脹，從而誘導(dǎo)建立DCM模型。Liang等[34]的研究結(jié)果顯示，相對于對照組，在抗-β-腎上腺素受體誘導(dǎo)的DCM模型中，P38-MAPK/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的蛋白表達增多，而P13/Akt/Stat3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的蛋白表達有所下降，這一結(jié)論也提示了Stat3與DCM有關(guān)，且對DCM病程的發(fā)展具有保護作用。

8 Stat3通路和心力衰竭

Zhang等[35]報告，在慢性的β-腎上腺素刺激的小鼠心衰模型中，Stat3敲除的小鼠表現(xiàn)出明顯的心肌細(xì)胞肥大，細(xì)胞死亡和心臟纖維化，并且Stat3通路主要調(diào)節(jié)β-腎上腺素通路中數(shù)個關(guān)鍵的組件來參與心力衰竭的進程，如β1-腎上腺素受體、蛋白激酶A、T型的鈣離子蛋白等。這提示Stat3通路和心力衰竭相關(guān)。

9 Stat3通路和急性心肌梗死

相關(guān)研究表明，Stat3通路和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)相關(guān)。Kubota等[36]對C57BL/6小鼠和DPP-4敲除小鼠進行左冠狀動脈結(jié)扎以建立AMI小鼠模型，C57BL/6小鼠模型同時給予溶劑或二肽基酞酶-4抑制劑，5 d后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4)抑制劑組小鼠的梗死區(qū)明顯縮小，心臟功能下降明顯降低，這種效應(yīng)同樣也存在于DPP-4敲除的小鼠模型中，且在這兩種小鼠模型中低氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡明顯減少，并且這種作用可以被Stat3阻斷劑阻斷。這提示DPP-4蛋白被阻斷或敲除后可以促進Stat3通路的激活，激活的Stat3通路可以抑制缺血缺氧引起的心肌細(xì)胞凋亡，從而保護AMI對心肌細(xì)胞的損傷。Qiao等[37]也報告，在大鼠的AMI模型中雷米芬太尼可以通過激活Jak2/Stat3信號通路抑制糖原合成酶激酶3β降低缺血后的梗死區(qū)，改善心功能。

綜上所述，Stat3信號通路可以參與多種心血管疾病，并且在大多數(shù)的心血管疾病中起保護作用，但在少數(shù)心血管疾病中也可以起促進作用，這種復(fù)雜的生物學(xué)作用可能與上游的配體類型和激活的位點、時間等相關(guān)，并且Stat3信號通路有多個磷酸化的位點，各位點磷酸化后對下游信號對調(diào)控及生物學(xué)效應(yīng)也不相同，這仍需要進一步的研究予以明確。

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國家自然科學(xué)基金(81360055，81460061，81560085)，廣西醫(yī)療衛(wèi)生重點科研課題(重20111119)，廣西自然科學(xué)基金(2013GXNSFAA019265)

萬軍(1963～)，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：心臟電生理。

林英忠(1960～)，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：動脈粥樣硬化性疾病，E-mail：yingzhonglin@126.com。

R 54

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0253-4304(2016)12-1736-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.12.30

2016-05-20

2016-07-21)