試論阿奇霉素合成工藝的改進

李海濤

哈藥集團制藥總廠科研開發中心 150000

試論阿奇霉素合成工藝的改進

李海濤

哈藥集團制藥總廠科研開發中心 150000

本文主要對阿奇霉素的合成工藝的改進問題進行研究，在實驗中，主要的原料是紅霉素A肟（Ⅰ），并且使用一鍋煮的方式，進而合成了阿奇霉素前體氮紅霉素（Ⅳ），再通過甲基化反應，能夠得到阿奇霉素的一水化合物（V），在此基礎上，又進行了重結晶，獲得的制品是阿奇霉素二水化合物（Ⅵ），通過對原料化合物Ⅰ進行計算，在一系列的作用下可以得到反應化合物V，進而在重結晶的作用下能夠獲得穩定的化合物Ⅵ，其總收率可以達到81%，經過高效液相檢測以后，w（Ⅵ）為98.4%。

阿奇霉素；硼氫化鉀；氮紅霉素；一鍋煮

在第二代紅霉素中，最主要的代表品種應該是阿奇霉素，這也是當前應用最為廣泛的抗生素藥物之一，不但價格適中，而且應用效果也十分顯著，因此,受到人們的關注。在制備的過程中，主要是在紅霉素A肟（Ⅰ）基礎上，通過貝克曼重排反應的作用下獲得了紅霉素6，9-亞胺醚（Ⅱ），再加以進一步的還原以后，可以得到氮紅霉素（Ⅳ），再與甲基化之后所獲得的阿奇霉素一水合物（Ⅴ）進行結合，最終在重結晶的作用下獲得了阿奇霉素二水合物（Ⅵ）這一物質。在對阿奇霉素進行合成制備的過程中，主要的技術核心在于貝克曼重排下對產物進行還原，在化合物Ⅰ的幫助下，能夠得到三種產物，目前主要應用的重排產物方式有兩種，即催化還原法和硼氫化鈉還原法，兩種方法各有千秋，具有不同的特色。本文重點對阿奇霉素的合成工藝的改進情況進行分析，希望對今后的制備工作有所幫助。

1、實驗

1.1 儀器和試劑

BrukerARX-400核磁共振儀，ZAB-HS質譜儀，XT-4A型顯微熔點測定儀。HPLC系統由日本HITACHI公司的L-7100泵、L-7300柱溫箱、L-7420紫外-可見分光光度檢測器和T-2000色譜工作站組成。標樣和樣品均自制。乙腈為GR，KH2PO4為AR級，水為超純水。其余試劑均為AR。紅霉素A購自西安制藥廠[w（結晶水）=5%]。

1.2 HPLC分析條件

HPLC分析條件：色譜柱為 150mm×4.6mm，填料InertsilODS-3，粒徑5μm，流動相為V（CH3CN）：V（H2O）=90：10，流速0.8mL/min，柱溫30℃，紫外檢測波長205nm。

1.3 一鍋煮合成化合物Ⅳ

在容積為 250mL的三口瓶中，先后加入適量的甲醇以及化合物Ⅰ，分別是50mL和10g，將其進行冰浴冷卻，確保達到5℃，再在其中加入適量的甲苯磺酰氯，緊接著加入適當的水15mL，制備成w（NaOH）為20%的水溶液控制反應液，對其pH值進行測量，結果是6至7。在大約一個小時以后能夠得到化合物Ⅱ以及Ⅲ。在反應液中適當的加入10mL的二乙胺，降低反應液中的溫度，令其達到-20℃，在一小時以后再加入適當的KBH4，劑量為4g，將其與催化劑共同反應，隨即將溫度進一步升高，達到5℃，在反應10小時以后，再在其中加入適當的不溶物100mL，等待溶解，對pH值進行檢測，結果為9，在分層以后，在有機層中加入適量的水，進行稀釋，測得pH值為4，再進一步的分層，在水層中加入適當的乙醇，對其進行混合酸調，測得pH值為3，在進行水解反應以后的半小時，加入100mL的CHCl3，調節 pH值為 9.5，再進行分層，經過兩次水洗滌以后，使用無水Mg2SO4進行干燥，最終獲得化合物Ⅳ的氯仿溶液。

1.4 化合物Ⅴ的合成

合成化合物Ⅴ的過程中，主要是將之前制備所得的氯仿溶液進行升溫處理，將溫度控制在40℃，保持在這一狀態下，在其中加入適當的甲醛以及甲酸，分別為2.4mL和1.1mL，對其加熱處理，直到回流，在進行反應以后的6小時不再加熱，為了中止反應，在溶液中加入適當的 50mL乙醇以及 100mL的水，使用w（H2SO4）為18%的稀硫酸對pH值進行調節，得到pH為3.8，進行分層處理，再使用w（NaOH）為20%的水溶液對pH值進行調節，結果pH是9，從中能夠得到一種白色固體，經過測量化合物Ⅴ的質量是8.9g，在HPLC的作用下進行檢測，結果w（Ⅴ）的結果是94.2%。

1.5 化合物Ⅵ的合成

將上步得到的化合物Ⅴ用 26.1mL的丙酮溶解后，滴加60.9mL的水，攪拌6小時后過濾，得到8.1g化合物Ⅵ，通過HPLC測得w（Ⅵ）=98.4%。以化合物Ⅰ計算，合成化合物Ⅵ的總收率為81%。

2、結果

在進行阿奇霉素合成的過程中，合成化合物Ⅱ的過程中會有少量的化合物Ⅲ的存在，在進行還原的過程中，主要是在少量化合物Ⅱ出現構型轉化的過程，轉化為化合物Ⅲ。在過去的合成工藝制備的過程中，采用的還原劑是硼氫化鈉，但是這一還原劑對于化合物Ⅲ來說，并不容易進行還原，在使用新的還原劑硼氫化鉀以后，這一問題得到了有效的解決，在成本上也得到了明顯的降低。同時，也增加了對貝克曼重排產物的利用度。另外，本文采用“一鍋煮”工藝路線，簡化了操作，提高了原料的利用度。用對氮紅霉素硼酸酯水解取代對阿奇霉素硼酸酯的水解，使硼酸酯的水解非常徹底，同時也避免了克拉定糖的脫落。在本合成路線中，所有中間體都不需要分離和純化，以化合物Ⅰ計算，合成得到穩定的化合物Ⅵ的總產率可以達到81%，通過HPLC測得w（Ⅵ）=98.4%。

3、討論

阿奇霉素是對紅霉素A結構進行修飾后產生的衍生物，是第一個15元大環內酯類抗生素，其與紅霉素在抗菌機制上具有共同性，但其結構的改變，使其堿性更強，對酸穩定，抗菌譜比紅霉素更廣，特別是對革蘭氏陰性菌作用增強。目前廣泛應用于國內的抗感染類疾病的臨床治療中，其制劑的銷售金額和用藥數量不斷增長，市場前景良好，前景非常廣闊。阿奇霉素的合成是以紅霉素A為原料，經過肟化制得紅霉素肟（Ⅰ）、貝克曼重排制得紅霉素醚化物（Ⅱ、Ⅲ）、經硼氫化鈉或氫氣還原制得氮雜紅霉素（Ⅳ）和甲基化反應得到阿奇霉素（Ⅴ）。在阿奇霉素的合成中，合成工藝技術已經相當成熟，成本控制及簡化操作是目前大家研究的熱點和難點。本研究力求在保證質量收率的前提下，以紅霉素肟為原料，不提出中間體，直接制得阿奇霉素粗品，縮短反應周期，提高反應速度，去除中間體提取、烘干步驟，減少物料消耗，降低生產成本，適合工業化生產。

由化合物Ⅰ經貝克曼重排反應制得紅霉素醚化物時生成化合物Ⅱ、Ⅲ的混合物，且在還原的環境下也會有化合物Ⅱ的構型轉化為化合物Ⅲ，采用硼氫化鈉為還原劑，不易將化合物Ⅲ還原，而采用金屬催化還原，可以將化合物Ⅱ、Ⅲ兩種構型一并轉化為化合物Ⅳ，且轉化率高、化合物Ⅳ質量好。考慮到產品收率、藥品質量及用藥安全，因此選擇金屬催化還原，所用金屬催化劑經簡單再生處理后，可重復利用50次以上，徹底失活后，返回廠家重新加工處理，這樣不僅大大降低了生產成本，且保證了阿奇霉素的質量。

目前，在國內阿奇霉素生產工藝和技術水平與國外有著較大差距的情況下，要促進阿奇霉素產品的市場充分發展，應該努力提高產品的技術含量和生產水平，研究具有自主知識產權和低成本的阿奇霉素合成新工藝，能解決貴族藥品平民化的問題，必將推動我國醫藥工業的發展，進一步優化阿奇霉素的生產工藝條件，實現操作簡單、成本低廉和環境更友好性是今后研究的目標。

[1]史穎，姚國偉，馬敏.9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素的合成[J].精細化工.2004（07）

[2]史穎，姚國偉，馬敏，歐育湘，鄧志華.紅霉素E肟貝克曼重排反應的研究[J].現代化工.2004（05）

[3]鄧志華，梁建華，孫京國，姚國偉，歐育湘.紅霉素A肟的新合成方法[J].中國藥物化學雜志.2003（02）

TQ465

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1672-5018（2016）10-083-01