慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病的相關性研究

潘東怡 綜述 胡系偉 審校

(貴州醫科大學附屬醫院呼吸科，貴州 貴陽 550004)

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慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病的相關性研究

潘東怡 綜述 胡系偉△審校

(貴州醫科大學附屬醫院呼吸科，貴州 貴陽 550004)

慢性阻塞性肺疾病； 2型糖尿病； 炎癥反應； 氧化應激； 免疫失衡

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 被定義為慢性炎癥性疾病，主要由多種炎癥、免疫細胞和免疫介質一起完成。COPD不但是涉及肺和氣道的呼吸系統疾病，還是一個復雜的多器官、多系統參與的全身系統性疾病，包括全身性系統炎癥反應、代謝綜合征、體重下降等，大樣本的研究顯示，COPD患者并發 2型糖尿病(T2DM)患病率增加，其相對危險比為1.5～1.8[1-2]。同時T2DM也是罹患COPD的高危因素[3]。本文就COPD與T2DM相關性研究綜述如下。

1 炎癥反應

吸入刺激物能激發氣道和肺實質內的炎性反應，刺激巨噬細胞分泌蛋白分解酶，在肺氣腫蛋白連續分解中起了關鍵作用,并與優勢的表面抗原分化簇8受體淋巴細胞(CD8+T)、上皮細胞共同釋放出中性粒細胞趨化因子，另外，肺泡壁上巨噬細胞和T淋巴細胞的數量與肺實質受損的程度呈高度正相關。白介素-8(IL-8)與中性粒細胞數量相關，對其有選擇性吸附作用，在中性粒細胞導致的炎癥反應中起了至關重要的作用，并與氣流受限的程度相匹配。COPD患者痰液中較高比例的腫瘤壞死因子α(TNF-α)開啟核因子-κB(NF-κB)的轉錄，并通過促進NF-κB的 DNA結合活性致白介素-6(IL-6)生成，使IL-8及細胞間粘附分子1的信使RNA轉錄、表達增加[4-5]。NF-κB能啟動大量炎癥介質的表達，炎癥介質也能使NF-κB活化。由此白細胞在炎癥處聚合，大量的IL-6可促使中性粒細胞脫顆粒，溶酶體酶釋放，巨噬細胞生成TNF-α、IL-8、白三烯B4等趨化因子，促進炎癥反應。CD8+T不僅產生多種對肺實質有損傷的因子，并可激活、募集其他炎癥細胞，通過釋放多種酶，造成肺實質凋亡。且氣道上皮損傷觸發神經源性炎癥，促使感覺神經釋放速激肽( P物質和神經激肽AB) ，造成肺組織損傷和氣道重塑。C反應蛋白(CRP) 為COPD 早期的經典炎癥指標，增強中性粒細胞的吞噬作用，抑制超氧化物的釋放，限制炎癥的發展。甲殼質酶蛋白-40是一種新的炎癥標志物,有研究發現COPD患者血清中甲殼質酶蛋白-40濃度升高與FEV1預計值百分比呈負相關，且其濃度與疾病嚴重程度及病死率有關[6-7]。IL-10是一種抗炎細胞因子，當其濃度降低時，抑制促炎癥細胞因子的效力降低，這可能是COPD氣道強炎癥反應的重要原理[8]。因此，炎癥因子作用增強，抗炎因子作用降低，共同作用使肺實質破壞、肺間質纖維化、肺功能進一步惡化。

T2DM不僅是遺傳因素及環境因素共同作用形成,更是炎癥性疾病。其中有些炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF、CRP等構成一個慢性炎癥過程參與胰島素抵抗(IR)的發生[9]。在T2DM患者血清中發現可溶性細胞粘附分子如細胞間粘附分子(ICAM)、血管細胞粘附分子( VCAM)及E-選擇素水平增高。CRP能激發E-選擇素、ICAM、VCAM等分泌,降低胰島素的轉運,增加胰島素抵抗[10]。研究顯示在伴有糖化血紅蛋白A1C濃度較高的糖尿病患者中人核因B-P65活性增高[11]，T2DM患者血液濃度甲殼質酶蛋白-40升高與胰島素水平呈正相關[12]。以上研究表明：炎癥在T2DM發病機制中發揮關鍵作用，由于肺部的局部炎癥過溢到外周血液循環中導致全身性炎癥也許是COPD與肺外其他合并癥的一個共同途徑COPD增加的相關全身性炎癥可能是參與新發的T2DM原因之一。

2 氧化應激

氧化應激是COPD重要的發病機制。由于氧化應激能破壞血清蛋白酶抑制劑，增強彈性酶的活性和促進黏液的過度分泌，并能活化轉錄NF-κB及轉錄其他炎癥因子，如IL-8、TNFα、誘導型一氧化氮合成酶、誘導型環氧化酶、異前列腺素等，故氧化應激可引起肺形態異常和功能改變。研究表明，有害顆粒能激活肺泡巨噬細胞和外周血中性粒細胞釋放一系列活性氧簇(ROS)可減弱黏膜功能，增強內皮通透性，降低內皮細胞的黏附性，并對肺泡Ⅱ型細胞有一定的溶解作用,還降低彈性蛋白核膠原,強化炎癥基因表達，促進炎癥反應損傷內源性抗氧化防御系統，降低糖皮質激素敏感性,從而增強炎癥反應[13-14]。氧化應激不僅涉及氣道局部，還在細胞內多層面影響胰島素的信號轉導，抑制細胞膜葡萄糖轉運蛋白的作用造成胰島素抵抗、胰島細胞損傷。游離脂肪酸和高血糖引起的氧化應激可通過NF-κB途徑使COPD患者產生胰島素抵抗、胰島細胞損傷從而參與了T2DM的發生發展[15-16]。對T2DM患者而言，炎性介質不僅是T2DM患者氧化應激反應加速的證據，且能破壞胰島素的作用及分泌，加速T2DM的進展。

3 吸 煙

吸煙多層面影響COPD發生發展。吸煙使纖毛運動發生障礙，降低肺泡吞噬細胞的吞噬作用，引起支氣管痙攣，可使小氣道感覺神經增加黏液分泌、促進黏蛋白基因的上調，從而增加氣道阻力。吸煙也能損傷肺血管壁內皮細胞，使肺細動脈壁硬化增厚，肺交換功能下降。吸煙致氧自由基增多，刺激中性粒細胞釋放蛋白水解酶，破壞肺彈力纖維，最終產生肺氣腫。吸煙可引起氣道早期炎癥反應并侵犯大、小氣道及肺實質，促發各種趨化因子釋放，如IL-8和白三烯B4，導致小氣道的阻塞。吸煙可以釋放多種炎癥細胞，通過蛋白水解酶-抗蛋白水解酶體系失衡、氧化應激以及凋亡機制, 導致慢性氣道炎癥，并與肺實質的破壞程度呈正相關。吸煙引起的這種炎癥反應不僅僅局限于肺部，而且直接或間接誘發全身性的炎癥反應。在2015年全球前瞻性研究中探討不同吸煙行為和糖尿病風險之間的關聯表明：主動吸煙與被動吸煙都會增加患T2DM的風險，在剛戒煙的人群中T2DM的風險仍增加，但是隨著戒煙時間的增加其風險會顯著下降[17]。究其原因，可能與吸煙可減低胰島素敏感性，升高血糖，并能損害細胞膜表面的船塢蛋白及胞漿膜關鍵蛋白，包括胰島素受體及糖轉運蛋白 ( 如糖轉運蛋白4等 ) , 影響胰島素信號轉導過程而增加IR。高胰島素血癥致糖、脂代謝紊亂 , 尤其是高甘油三酯血癥可誘發脂毒性，形成中心性肥胖，造成胰島素受體減少而導致IR，并可損傷血管內皮細胞及血小板功能，引起輕度炎性反應，促發氧化應激，升高血清轉化生長因子及ICAM-1水平，使血管內皮功能失調更加嚴重，與吸煙指數呈正相關，進而加速糖尿病大血管、微血管病變的發生發展。

4 免疫失衡

免疫失衡，特別是免疫球蛋白(Ig)和T細胞亞群異常在 COPD 的發生發展機制中發揮關鍵作用。體液免疫主要通過IgM、IgG、IgA發揮作用，在COPD患者中上述免疫球蛋白明顯降低，反映COPD存在免疫功能下調。COPD患者肺血管內皮細胞和支氣管上皮細胞凋亡，其殘留碎片誘發免疫應答。其中正輔助性T細胞17(Th17)與調節性T細胞(Treg)有緊密復雜的聯系, 而Th17/Treg失衡發揮重要作用。Th17介導慢性炎性反應和自身免疫疾病,主發要通過分泌更多的促炎因子，如IL-17、IL-21和IL-22，誘導氣道上皮細胞分泌黏液素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子,并能刺激β防御素的表達，共同清除病原體。Treg 是一類抑制炎癥細胞功能防止免疫紊亂的T細胞亞群。炎性反應作用于免疫調節，使Th17/Treg比例升高，引發細胞介導的促炎反應導致炎癥失控。表面抗原分化簇4受體(CD4+)為輔助性T細胞，CD8+為抑制性T細胞，COPD患者CD4+/CD8+比值明顯降低，提示COPD患者機體免疫功能下降。T2DM患者免疫力低，主要是高血糖環境使T細胞轉化為淋巴母細胞、克隆擴增過程中受到抑制，導致細胞免疫功能缺陷。CD4+/CD8+比值明顯降低及Th17/Treg水平升高印證上述的結論。并且T2DM患者IgM、IgG、IgA明顯下降，提示其體液免疫功能減弱。COPD與T2DM可通過炎性因子過度表達使Th17/Treg、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA比例失衡作為媒介相互影響。

5 自身免疫損傷

在COPD患者戒煙后仍存在持續炎癥反應，在體內發現彈性蛋白抗體與針對肺上皮和內皮細胞的自身抗體，肺病變組織可找到IgG、C3，證實自身免疫損傷為COPD發病機制之一。考慮COPD患者肺泡巨噬細胞對凋亡細胞清除不足促發自身抗原物質持續存在，從而激發自身免疫反應。受損的呼吸道纖毛柱狀上皮細胞,激活人體DNA損傷后的修復系統,引起自身免疫識別障礙,導致異常細胞免疫殺傷的瀑布效應。細胞免疫異常在胰島自身免疫損傷中發揮關鍵作用，包括介導細胞毒性T淋巴細胞破壞胰島β細胞抗原產生；輔助性T淋巴細胞釋放相應抗原的抗體；刺激T淋巴細胞、巨噬細胞分泌細胞因子，如IL-1、TNF-α、干擾素，上述因子具有協同效應，促進胰島β細胞免疫損傷，并強化炎癥反應。多種因素激發抗原錯誤提呈至輔助性T細胞，分泌針對胰島β細胞的特異性抗體，從而出現自身免疫損傷。T2DM可通過活化的效能T細胞直接導致肺細胞改變，激活下游效能細胞，引起肺上皮細胞壞死和纖維增殖。COPD引起的自身免疫反應不僅發生于肺內更引起全身多系統自身免疫反應，其中包括胰腺，進而促發胰腺的自身免疫反應，導致血糖增高。

6 糖皮質激素

COPD與肺臟對有害顆粒或氣體異常炎癥反應有關，故糖皮質激素作為抗炎藥物在COPD患者中廣泛應用，急性加重期的COPD患者經全身短期應用糖皮質激素后能改善患者肺功能及呼吸困難，顯著降低了治療失敗的風險及額外的醫療措施，縮短住院時間,降低早期復發風險，但不能降低死亡率，高血糖的風險也顯著增加(OR=4.95 ,95%CI2.47～9.91)；穩定期COPD患者長期(半年以上)吸入糖皮質激素，能夠減少疾病加重頻率，生活質量可改善,雖然糖尿病或高血糖風險無顯著性增加,但高劑量吸入糖皮質激素仍可增加糖尿病的發病和進展的風險(如氟替卡松1000 μg/d的RR為1.64[18-19]。因此，COPD人群中接受過高劑量吸入或全身大劑量、長時間應用糖皮質激素治療是引起新發T2DM高危因素之一，可能與大量糖皮質激素增強肝糖原異生，降低葡萄糖分解，減少外周組織對葡萄糖的利用，促進脂肪、蛋白質分解，從而增加肝、肌糖原含量和增高血糖，并有拮抗胰島素作用，使肝葡萄糖輸出進一步增加，繼而使糖耐量減低所致。

綜上所述，COPD可能通過炎癥反應、氧化應激、吸煙、免疫失衡、自身免疫損傷、糖皮質激素應用等機制相互作用、共同參與T2DM的發生發展。糖尿病高血糖狀態可使免疫力下降、器官功能障礙增加COPD急性發作次數、加速肺功能持續惡化。但兩者之間相關性發病機制不完全明確，仍需大量研究。COPD患者應重視日常血糖監測，積極控制血糖，預防糖尿病的發生、延緩肺功能下降，合并T2DM的 COPD 患者應該合理控制血糖，延緩糖尿病相關微血管并發癥的發生，特別是肺功能進一步受損。

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