替莫唑胺聯合順鉑治療復發性高級別腦膠質瘤的臨床分析

楊生偉 王凡 韓鋒 徐源 楊人 隋建美

(貴州醫科大學附屬醫院神經外科，貴州 貴陽 550004)

?

替莫唑胺聯合順鉑治療復發性高級別腦膠質瘤的臨床分析

楊生偉 王凡 韓鋒 徐源 楊人 隋建美△

(貴州醫科大學附屬醫院神經外科，貴州 貴陽 550004)

替莫唑胺； 順鉑； 高級別膠質瘤； 療效

膠質瘤是成人中樞神經系統最常見的原發腫瘤，占全部顱內腫瘤的40%～50%[1]，其中惡性膠質瘤治療效果差，易復發。膠質瘤復發后根據復發部位、腫瘤大小、顱內壓情況等情況綜合考慮，可采取手術結合放療、化療及分子靶向治療的綜合治療[2]。化療是其中重要的治療環節。替莫唑胺為新一代烷化劑類化療藥物，具有服用簡便、毒性反應低等特點，單一口服替莫唑胺治療，能取得一定療效，但總體效果仍差；順鉑是傳統的神經腫瘤化療藥物，單藥治療復發性HGG有效率為10%～28%[3]。收集2012年1月至2015年3月因HGG復發就診于是我院神經外科及附屬腫瘤醫院住院治療的患者48例，對比單一替莫唑胺和聯合順鉑治療復發性HGG的近期療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者共48例，其中男28例，女20例，年齡25～68歲，中位年齡45歲。依據隨機數字表法分為對照組和觀察組各24例，對照組中，男13例，女11例，平均年齡(41.9±4.1)歲，其中15例為手術部分切除，9例未行再次手術治療；腫瘤級別：Ⅲ級12例，IV級12例；復發間隔時間：<6個月 8例，≥6個月16例。觀察組中，男15例，女9例，平均年齡(42.7±3.5)歲，其中16例為部分切除，8例未行再次手術治療；腫瘤級別：Ⅲ級14例，IV級10例；復發間隔時間：<6個月 10例，≥6個月14例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已獲我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 (1)既往患腦膠質瘤，術后病理檢查證實為Ⅲ或Ⅳ膠質瘤，此次經MRI/CT或病理檢查確診復發，并排除其他臟器轉移；(2)年齡18～70歲，卡氏評分(Karnofsky)≥70分，預期生存時間>6個月；(3)外周血白細胞WBC≥4.0×109L-1，外周血中性粒細胞ANC≥2.0×109L-1，血小板數(PTL)≥100×109L-1，血紅蛋白(Hb)≥100 g/L，肝腎功能、心電圖基本正常；(4)自愿接受相應化療方案，配合完成治療。

1.3 治療方法 對照組：除常規治療外，對照組單獨予以替莫唑胺膠囊(生產企業：江蘇天士力帝益藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20040637，規格：50 mg×7粒/瓶)化療，化療方案：共6個療程，每療程 28 d，第1療程按體表面積口服1次150 mg/m2，晨空腹口服，1次/d，連服5d，服藥期間監測血常規，若ANC≥1.5×109L-1，血小板數≥100×109L-1，則下一療程劑量增至200 mg/m2。若ANC<1.0×109L-1或血小板數<50×109L-1，下一療程劑量減少 50 mg/m2，但≥100 mg/m2。每周復查患者肝腎功能電解質等，化療反應重者可適當延期，化療毒副反應重不能耐受者則予以終止化療。觀察組：觀察組治療方法 觀察組在對照組治療方法基礎上聯合順鉑注射液(生產企業：江蘇豪森藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040831，規格：6 mL/30 mg)進行化療，化療方案：于替莫唑胺各療程第1～2天靜脈滴注順鉑注射液80 mg/m2，分2 d用，每日避光持續靜脈泵注12 h 10Am至10 Pm)，用藥期間每日予以0.9%氯化鈉100 mL+鹽酸托烷司瓊注射液5 mg或0.9%氯化鈉50 mL+鹽酸格拉司瓊注射液3 mg靜脈滴注，1次/d止吐治療，用藥前1天至用藥后1天予以5%葡萄糖、0.9%氯化鈉注射液及平衡鹽溶液等靜滴充分水化治療，日補液量≥2500 mL，予以5%碳酸氫鈉注射液125 mL靜脈滴注，1次/d堿化治療，用藥期間及用藥后1 d于液體輸完后予以甘露醇125 mL靜滴，1次/d利尿治療，共6個療程，替莫唑胺用藥方法及注意事項同對照組。

1.4 臨床療效評價 完成6個療程化療后，依據實體瘤的療效評價標準[4]進行療效評價：(1)完全緩解(CR)：病灶完全消失1個月以上或所有臨床癥狀體征完全消失4周以上；(2)部分緩解(PR)：病灶體積縮小≥50%，持續4周以上；(3)穩定(SD)：病灶體積縮小<50%或增大<25%以及病情較前無變化者；(4)進展(PD)：病灶體積增大>25%或出現新發病灶。客觀有效率(RR)=(CR+PR)/組內總數×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/組內總數×100%，以顱腦增強MRI檢查為觀察依據，隨診頻率為1次/月，共6個月。

1.5 不良反應評價 化療期間每周復查血常規，每兩周復查肝、腎功能、電解質。

1.6 統計學方法 采用SPSS 10.0統計軟件對實驗數據進行處理及統計學分析。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，以P>0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 觀察組中，CR 3例，PR 11例，SD 9例，PD 1例，由此可得，RR=58.3%(14/24)，DCR=95.8%(23/24)，對照組中，CR 1例，PR 5例，SD 11例，PD 7例，由此可得，RR=25%(6/24)，DCR=70.8%(17/24)，對比兩組RR值及DCR值，觀察組客觀有效率及疾病控制率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 不良反應 兩組患者治療過程中不良反應主要表現為消化道癥狀及骨髓抑制。觀察組中，有18例(75%)出現惡心反應，其中嘔吐者15例(62.5%)，追加使用生理鹽水50 mL+鹽酸格拉司瓊注射液注射液3 mg靜脈滴注等處理后，癥狀緩解。骨髓抑制總共20例(83.33%)，17例(70.8%)出現白細胞減少，其中3例白細胞低于3.0×109L-1，予以重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)80～140 μg或重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子(rhGM-CSF)150～200 μg皮下注射，1次/d，3～7 d后白細胞升至正常，5例(20.8%)出現血小板減少，但均未低于100×109L-1，6例(25%)出現輕度貧血，未予特殊處理。2例(8.33%)肝功能檢查發現輕度轉氨酶升高，予以10%葡萄糖注射液250 mL+異甘草酸鎂100 mg靜脈滴注及雙環醇片50 mg口服，3次/d等護肝治療后，降至正常。對照組中，有10例(41.7%)出現惡心反應，其中嘔吐者7例(29.2%)。骨髓抑制總共15(62.5%)例，9例(37.5%)出現白細胞減少，其中1例白細胞低于3.0×109L-1，7例(29.2%)出現血小板減少，但均未低于100×109L-1，5例(20.8%)出現輕度貧血。未發現肝功能異常。以上不良反應處理方法同觀察組，經處理后均能好轉，未影響下一療程治療。兩組患者治療期間未發現腎功能異常，未訴耳鳴、聽力下降，無運動失調、肢體感覺異常、眩暈、脫發等。

3 討 論

高級別腦膠質瘤是一類惡性程度較高的顱內占位性腫瘤，包括間變性星形細胞瘤(AA，WHO分級Ⅲ級)和惡性程度更高的多形性膠質母細胞瘤(GBM，WHO分級Ⅳ級)，其病情進展快，治療難度大，預后極差，中位生存期僅12～15個月，5年生存率<10%，能夠長期生存的極少。

目前膠質瘤的治療仍以外科手術為基礎，腫瘤切除程度與患者預后密切相關，在最大限度保護腦功能的前提下最大范圍切除腫瘤是膠質瘤手術的“兩個最大原則”。但由于膠質瘤呈浸潤性生長及腦功能的特殊性，臨床上很難做到真正意義上的生物學全切除[5]，術后需輔以放射治療或化療。由于單一放療/化療方法在治療膠質瘤的同時會帶來較重的副作用，增加患者痛苦，甚至難以耐受而中斷治療，因此，很多學者致力于聯合放化療方案的探索，研究證實三維適型放療聯合替莫唑胺與抗血管治療惡性膠質瘤安全性良好，可部分延長腦膠質瘤患者生存期，提高其生活質量[6]，為膠質瘤術后輔助治療提供了更好的方案。

替莫唑胺是一種新型的二代口服烷化劑，其分子量小，親脂性好，生物利用度高，用于復發性HGG的化療，能取得一定療效，但總體預后仍不能令人滿意，原因之一是部分患者對替莫唑胺耐藥，耐藥機制與O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)高水平表達密切相關[7]，其活性與抗藥性呈正相關[8]，R.Tuominen等[9]研究發現，MGMT啟動子甲基化患者的中位無進展生存時間和總體生存時間分別為10.3個月和21.7個月，明顯高于MGMT啟動子無甲基化患者，故術后檢測患者MGMT表達水平，對于化療治療方案的擬定及患者預后的判斷具有重要意義。另外，膠質瘤血腦屏障的存在以及化療藥物在腫瘤周圍和內部的非均勻性過低濃度分布也導致單純化療的有效率很低[10]，親水性分子可以隨著親脂性分子通過不完整的血腦屏障進入腦膠質瘤內部，故脂溶性的化療藥物與水溶性化療藥物聯用，可能會提高血腦屏障已破壞的腫瘤局部和周圍腦組織的藥物濃度，成為聯合應用替莫唑胺和順鉑治療復發性HGG的理論基礎。

本實驗通過對48例復發性HGG患者單一用藥與聯合用藥化療的對比觀察，療效方面，觀察組24例中有3例完全緩解，11例部分緩解，9例穩定，結果顯示觀察組臨床療效優于對照組(P<0.05)，不良反應方面，觀察組有18例出現惡心，15例出現嘔吐，17例出現WBC降低，其發生率高于對照組，(P<0.05)，考慮與順鉑加重患者消化道不良反應及骨髓抑制反應有關，但經對癥處理，癥狀能緩解，患者均能完成治療療程，提示其臨床應用可行。隨訪6個月，聯合化療組總體臨床療效明顯優于單一化療組，表明替莫唑胺聯合順鉑治療復發性HGG較單一替莫唑胺能獲得更好的近期療效，不良反應可控，但遠期療效及毒副作用有待進一步觀察研究。本研究統計病例均為復發性膠質瘤患者，復發前的各患者治療情況有所不同，復發后就診的及時性、并發癥情況亦有差異，且病例數相對較少，隨訪時間較短，導致本次結果可能出現偏倚，有待進一步多中心、多樣本、長期的臨床研究。

[1] 馮輝, 沈桂權. 磁共振動脈自旋標記灌注成像在膠質瘤診斷中的應用[J]. 貴州醫藥, 2013, 37(2): 149-152.

[2] Asthagiri A R, Pouratian N, Sherman J, et al. Advances in brain tumor surgery[J]. Neurologic clinics, 2007, 25(4): 975-1003.

[3] Silvani A, Eoli M, Salmaggi A, et al. Phase II trial of cisplatin plus temozolomide, in recurrent and progressive malignant glioma patients[J]. Journal of Neuro-oncology, 2004, 66(1-2): 203-208.

[4] Eisenhauer E A, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. European journal of cancer, 2009, 45(2): 228-247.

[5] 陳正和, 陳忠平. 腦膠質瘤的治療進展[J]. 新醫學, 2015, 46(7): 417.

[6] 張先如, 胡陽春. 三維適形放療聯合替莫唑胺與抗血管治療腦膠質瘤 37 例體會[J]. 貴州醫藥, 2011, 35(10): 910-912.

[7] 袁強, 步星耀, 閆兆月, 等. 腦膠質瘤 MGMT 基因表達及啟動子甲基化與患者臨床預后關系的觀察[J]. 中華腦科疾病與康復雜志：電子版,2014, 4(5): 9-14.

[8] 陳金炳, 劉健, 楊華.MGMT基因在腦膠質瘤治療中的意義這[J].貴州醫藥2005，29(8)：765-766.

[9] Tuominen R, Jewell R, van den Oord J J, et al. MGMT promoter methylation is associated with temozolomide response and prolonged progression-free survival in disseminated cutaneous melanoma[J]. International Journal of Cancer, 2015, 136(12): 2844-2853.

[10] Valera E T, Machado H R, Santos A C, et al. The use of neoadjuvant chemotherapy to achieve complete surgical resection in recurring supratentorial anaplastic ependymoma[J]. Child's Nervous System, 2005, 21(3): 230-233.

R739.41

B

1000-744X(2016)05-0508-03

2015-08-31)

△通信作者，E-mail:738921933@qq.com